Страница: 8/52
числа 3485 клонированных генов (Guapay et al., 1994). Соз-
данные в последние годы достаточно подробные геномные карты
сцепления молекулярных маркеров в масштабах 13, 0; 5,0 и да-
же 2,9 сантиморганид; автоматизация процесса генотипирования
маркерных микросателлитных (STR) аллелей; большое число уже
картированных структурных генов, анонимных ДНК-последова-
тельностей значительно упрощают и, главное, ускоряют процесс
генетического картирования. Если в 1992г. в распоряжении
иследователей было только 814 динуклеотидных полиморфных
сайтов (Weissenbach et al.,1992), то уже к маю 1994 г. их
число возросло до 3 300 (Guyapay et al.,1994) , а к концу
года - до 5 000- 6 000 (Shmitt, Goodfellow, 1994). Столь же
быстрыми темпами нарастает число молекулярных маркеров и в
геноме лабораторных мышей (Service, 1994). По всей види-
мости, человек и лабораторная мышь будут первыми млекопитаю-
щими с полностью расшифрованными геномами.
Картирование генов человека и выяснение первичной нук-
леотидной последовательности человеческого генома составляют
основные, взаимосвязанные задачи Международной программы
"Геном Человека". Официально эта научная программа с участи-
ем ведущих молекулярно-генетических лабораторий США, Запад-
ной Европы, России и Японии оформилась в 1990г. Однако, за-
долго до приобретения официального статуса, в этих странах
проводились важные молекулярные исследования по изучению ге-
нома человека и картированию его генов. История отечествен-
ной программы началась в 1987г. Её инициатором и безусловным
лидером в течение многих лет был академик А.А.Баев. По его
настоянию в 1989г. она стала одной из ведущих Государствен-
ных научно-технических программ СССР. Основные разделы этой
программы как в России, так и во всем мире включают три
главных направления научных исследований: 1. Картирование и
секвенирование генома; 2. Структурно-функциональное изучение
генома; 3. Медицинскую генетику и генотерапию (Баев,1990;
1994).
Предполагалось, что основной раздел программы, касаю-
щийся секвенирования всего генома, то есть выяснения первич-
ной последовательности всей молекулы ДНК одной клетки чело-
века длиной около 1,5 метров, состоящей из 3.5х10!9 нуклео-
тидов, будет завершен уже к 2 005 году. Однако, серьезные
технические усовершенствования этого трудоемкого процесса,
его автоматизация и резкое снижение себестоимости (от 1$ США
за один шаг в 1990г. до 0,2$ в 1995г.) позволяют надеяться,
что эта гигантская молекула, несущая информацию о всей прог-
рамме индивидуального развития человека и его эволюции будет
полностью расшифрована уже к 2 000 году ! (Marshall, 1995).
Естественно, что в итоге этой работы будут идентифици-
рованы и все гены человека, то есть будет точно определено
их число, взаиморасположение на генетической карте и струк-
турно-функциональные особенности. Предполагается, что осу-
ществление этого проекта, помимо колоссальных теоретических
обобщений для фундаментальных наук, окажет огромное влияние
на понимание патогенеза, предупреждение и лечение
наследственных болезней, значительно ускорит исследование
молекулярных механизмов, лежащих в основе развития очень
многих моногенных нарушений, будет способствовать более эф-
фективному поиску генетических основ мультифакториальных за-
болеваний и наследственной предрасположенности к таким широ-
ко распространенным болезням человека как атеросклероз, ише-
мия сердца, психиатрические и онкологические заболевания.
ГЛАВА X.
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ
МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.
Раздел 10.1. Хромосомная локализация и принципы класси-
фикации генов наследственных болезней.
Раздел 8.1 Хромосомная локализация и принципы классифи-
К настоящему времени на хромосомах человека картирова-
но около 800 генов, мутации которых приводят к различным
наследственным заболеваниям. Количество моногенных заболева-
ний, для которых известна локализация контролирующего гена,
еще больше и приближается к 950 за счет существования ал-
лельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно от-
личающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном
и том же гене (см.Глава IV). Для всех этих заболеваний прин-
ципиально возможна пренатальная диагностика с использованием
косвенных методов молекулярного анализа (см.Главу VII).
Более половины картированных генов клонировано и оха-
рактеризовано методами молекулярного анализа. Для каждого из
этих генов описаны мутантные варианты среди соответствующих
групп больных, причем количество идентифицированных аллелей
в разных генах может колебаться от одного до нескольких со-
тен (см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволя-
ет проводить прямую пренатальную диагностику соответствующе-
го наследственного заболевания в семьях высокого риска
(см.Главу VII).
Число генов наследственных болезней, локализованных на
каждой хромосоме приведено на Рис. 10.1. В среднем, на каж-
дой из них к 1995г. идентифицировано около 30 таких струк-
турных генов. Обращает на себя внимание неравномерный харак-
тер распределения этих генов. Так, хромосомы 1 и 2 имеют
примерно одинаковые размеры (хромосома 2 даже несколько
крупнее), однако, число уже картированных генов, связанных с
наследственными заболеваниями, на хромосоме 1 в 3 раза мень-
ше, чем на хромосоме 2. Наибольшее число таких генов (больше
100) картировано на Х-хромосоме. Это, по-видимому, можно
объяснить гемизиготным проявлением мутаций генов Х-хромосомы
в компаунде гоносом ХУ у мужчин. Вместе с тем, анализ приве-
денных данных (Рис. 10.1) свидетельствует и о феномене раз-
личной насыщенности разных хромосом структурными генами. На-
ибольшая плотность структурных генов свойственна хромосомам
1, 3, 7, 9, 17, 22, Х. Значительно меньшая - хромосомам 2,
13, 18, 21, У (Antonarakis, 1994). Неслучайно, дисбаланс не-
которых из хромосом 2-й группы часто совместим с постнаталь-
ным развитием (синдром Дауна - трисомия 21; синдром Эдвардса
- трисомия 18; синдром Патау - трисомия 13). По-видимому,
это связано со сравнительно низкой плотностью структурных
генов в этих хромосомах, а также с отсутствием в них генов,
контролирующих ранние стадии развития. Напротив, сравнитель-
но слабая насыщенность известными генами хромосом 2 и 15 в
сочетании с редкостью их дисбаланса даже в абортном материа-
ле, может рассматриваться в пользу наличия в этих хромосомах
"ранних генов", контролирующих начальные стадии онтогенеза
человека: гаметогенез, ранний эмбриогенез. Мутации таких ге-
нов отметаются селекцией уже на этих ранних стадиях, а пото-
му не обнаруживаются постнатально. Стремительный рост даных
о генетической информации, заключенной в каждой хромосоме,
распределении в ней структурных и регуляторных генов, их
взаимодействии с надмолекулярными структурами хромосом (ге-
терохроматином), межхромосомных взаимодействиях и феномене
геномного импринтинга открывает широкие возможности на новом
методическом и концептуальном уровне подойти к проблеме хро-
мосомного (геномного) контроля ранних стадий развития чело-
века - основной проблемы цитогенетики развития млекопитающих
(Баранов, 1984; 1990; 1992; Dyban, Baranov, 1987).
Другое положение, которое следует напомнить в вводной
части этой главы касается специфичности мутационных повреж-
дений каждого структурного гена. Как указывалось ранее
(см.Глава V), несмотря на наличие общих закономерностей в
мутационных процессах, спектр мутаций для каждого гена, рав-
но как и сами структурные гены - уникальны. Причины этой
уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК
каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами,
его размерах, наличии прямых и обращенных повторов, присутс-
твии внутри гена ДНК последовательностей, гомологичных вне-
генным участкам, что может приводть к нарушениям процессов
рекомбинации в мейозе и.т.д. Для каждого идентифицированного
гена, мутации которого приводят к наследственным заболевани-
ям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики,
как правило, направленные на генотипирование наиболее частых
мутаций этого гена. Реже для этих же целей используется неп-
рямой метод диагностики с помощью молекулярных маркеров
(см.Глава YII).
Цитогенетические карты представляют собой один из спо-
собов однозначной и обьективной систематизации генов. Для
практических целей медико-генетического консультирования и
дифференциальной диагностики моногенных заболеваний подобная
классификация не всегда удобна, так как при составлении карт
генов никак не учитывается информация об особенностях коди-
руемых генами продуктов или о фенотипическом проявлении му-
тантных аллелей. В медицинскихх целях черезвычайно важно
иметь представление о группах генов, кодирующих функциональ-
но и структурно родственные белки, или контролирующие забо-
Реферат опубликован: 26/04/2005 (122293 прочтено)