Книга по генетике

Страница: 8/52

числа 3485 клонированных генов (Guapay et al., 1994). Соз-

данные в последние годы достаточно подробные геномные карты

сцепления молекулярных маркеров в масштабах 13, 0; 5,0 и да-

же 2,9 сантиморганид; автоматизация процесса генотипирования

маркерных микросателлитных (STR) аллелей; большое число уже

картированных структурных генов, анонимных ДНК-последова-

тельностей значительно упрощают и, главное, ускоряют процесс

генетического картирования. Если в 1992г. в распоряжении

иследователей было только 814 динуклеотидных полиморфных

сайтов (Weissenbach et al.,1992), то уже к маю 1994 г. их

число возросло до 3 300 (Guyapay et al.,1994) , а к концу

года - до 5 000- 6 000 (Shmitt, Goodfellow, 1994). Столь же

быстрыми темпами нарастает число молекулярных маркеров и в

геноме лабораторных мышей (Service, 1994). По всей види-

мости, человек и лабораторная мышь будут первыми млекопитаю-

щими с полностью расшифрованными геномами.

Картирование генов человека и выяснение первичной нук-

леотидной последовательности человеческого генома составляют

основные, взаимосвязанные задачи Международной программы

"Геном Человека". Официально эта научная программа с участи-

ем ведущих молекулярно-генетических лабораторий США, Запад-

ной Европы, России и Японии оформилась в 1990г. Однако, за-

долго до приобретения официального статуса, в этих странах

проводились важные молекулярные исследования по изучению ге-

нома человека и картированию его генов. История отечествен-

ной программы началась в 1987г. Её инициатором и безусловным

лидером в течение многих лет был академик А.А.Баев. По его

настоянию в 1989г. она стала одной из ведущих Государствен-

ных научно-технических программ СССР. Основные разделы этой

программы как в России, так и во всем мире включают три

главных направления научных исследований: 1. Картирование и

секвенирование генома; 2. Структурно-функциональное изучение

генома; 3. Медицинскую генетику и генотерапию (Баев,1990;

1994).

Предполагалось, что основной раздел программы, касаю-

щийся секвенирования всего генома, то есть выяснения первич-

ной последовательности всей молекулы ДНК одной клетки чело-

века длиной около 1,5 метров, состоящей из 3.5х10!9 нуклео-

тидов, будет завершен уже к 2 005 году. Однако, серьезные

технические усовершенствования этого трудоемкого процесса,

его автоматизация и резкое снижение себестоимости (от 1$ США

за один шаг в 1990г. до 0,2$ в 1995г.) позволяют надеяться,

что эта гигантская молекула, несущая информацию о всей прог-

рамме индивидуального развития человека и его эволюции будет

полностью расшифрована уже к 2 000 году ! (Marshall, 1995).

Естественно, что в итоге этой работы будут идентифици-

рованы и все гены человека, то есть будет точно определено

их число, взаиморасположение на генетической карте и струк-

турно-функциональные особенности. Предполагается, что осу-

ществление этого проекта, помимо колоссальных теоретических

обобщений для фундаментальных наук, окажет огромное влияние

на понимание патогенеза, предупреждение и лечение

наследственных болезней, значительно ускорит исследование

молекулярных механизмов, лежащих в основе развития очень

многих моногенных нарушений, будет способствовать более эф-

фективному поиску генетических основ мультифакториальных за-

болеваний и наследственной предрасположенности к таким широ-

ко распространенным болезням человека как атеросклероз, ише-

мия сердца, психиатрические и онкологические заболевания.

ГЛАВА X.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ

МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

Раздел 10.1. Хромосомная локализация и принципы класси-

фикации генов наследственных болезней.

Раздел 8.1 Хромосомная локализация и принципы классифи-

К настоящему времени на хромосомах человека картирова-

но около 800 генов, мутации которых приводят к различным

наследственным заболеваниям. Количество моногенных заболева-

ний, для которых известна локализация контролирующего гена,

еще больше и приближается к 950 за счет существования ал-

лельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно от-

личающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном

и том же гене (см.Глава IV). Для всех этих заболеваний прин-

ципиально возможна пренатальная диагностика с использованием

косвенных методов молекулярного анализа (см.Главу VII).

Более половины картированных генов клонировано и оха-

рактеризовано методами молекулярного анализа. Для каждого из

этих генов описаны мутантные варианты среди соответствующих

групп больных, причем количество идентифицированных аллелей

в разных генах может колебаться от одного до нескольких со-

тен (см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволя-

ет проводить прямую пренатальную диагностику соответствующе-

го наследственного заболевания в семьях высокого риска

(см.Главу VII).

Число генов наследственных болезней, локализованных на

каждой хромосоме приведено на Рис. 10.1. В среднем, на каж-

дой из них к 1995г. идентифицировано около 30 таких струк-

турных генов. Обращает на себя внимание неравномерный харак-

тер распределения этих генов. Так, хромосомы 1 и 2 имеют

примерно одинаковые размеры (хромосома 2 даже несколько

крупнее), однако, число уже картированных генов, связанных с

наследственными заболеваниями, на хромосоме 1 в 3 раза мень-

ше, чем на хромосоме 2. Наибольшее число таких генов (больше

100) картировано на Х-хромосоме. Это, по-видимому, можно

объяснить гемизиготным проявлением мутаций генов Х-хромосомы

в компаунде гоносом ХУ у мужчин. Вместе с тем, анализ приве-

денных данных (Рис. 10.1) свидетельствует и о феномене раз-

личной насыщенности разных хромосом структурными генами. На-

ибольшая плотность структурных генов свойственна хромосомам

1, 3, 7, 9, 17, 22, Х. Значительно меньшая - хромосомам 2,

13, 18, 21, У (Antonarakis, 1994). Неслучайно, дисбаланс не-

которых из хромосом 2-й группы часто совместим с постнаталь-

ным развитием (синдром Дауна - трисомия 21; синдром Эдвардса

- трисомия 18; синдром Патау - трисомия 13). По-видимому,

это связано со сравнительно низкой плотностью структурных

генов в этих хромосомах, а также с отсутствием в них генов,

контролирующих ранние стадии развития. Напротив, сравнитель-

но слабая насыщенность известными генами хромосом 2 и 15 в

сочетании с редкостью их дисбаланса даже в абортном материа-

ле, может рассматриваться в пользу наличия в этих хромосомах

"ранних генов", контролирующих начальные стадии онтогенеза

человека: гаметогенез, ранний эмбриогенез. Мутации таких ге-

нов отметаются селекцией уже на этих ранних стадиях, а пото-

му не обнаруживаются постнатально. Стремительный рост даных

о генетической информации, заключенной в каждой хромосоме,

распределении в ней структурных и регуляторных генов, их

взаимодействии с надмолекулярными структурами хромосом (ге-

терохроматином), межхромосомных взаимодействиях и феномене

геномного импринтинга открывает широкие возможности на новом

методическом и концептуальном уровне подойти к проблеме хро-

мосомного (геномного) контроля ранних стадий развития чело-

века - основной проблемы цитогенетики развития млекопитающих

(Баранов, 1984; 1990; 1992; Dyban, Baranov, 1987).

Другое положение, которое следует напомнить в вводной

части этой главы касается специфичности мутационных повреж-

дений каждого структурного гена. Как указывалось ранее

(см.Глава V), несмотря на наличие общих закономерностей в

мутационных процессах, спектр мутаций для каждого гена, рав-

но как и сами структурные гены - уникальны. Причины этой

уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК

каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами,

его размерах, наличии прямых и обращенных повторов, присутс-

твии внутри гена ДНК последовательностей, гомологичных вне-

генным участкам, что может приводть к нарушениям процессов

рекомбинации в мейозе и.т.д. Для каждого идентифицированного

гена, мутации которого приводят к наследственным заболевани-

ям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики,

как правило, направленные на генотипирование наиболее частых

мутаций этого гена. Реже для этих же целей используется неп-

рямой метод диагностики с помощью молекулярных маркеров

(см.Глава YII).

Цитогенетические карты представляют собой один из спо-

собов однозначной и обьективной систематизации генов. Для

практических целей медико-генетического консультирования и

дифференциальной диагностики моногенных заболеваний подобная

классификация не всегда удобна, так как при составлении карт

генов никак не учитывается информация об особенностях коди-

руемых генами продуктов или о фенотипическом проявлении му-

тантных аллелей. В медицинскихх целях черезвычайно важно

иметь представление о группах генов, кодирующих функциональ-

но и структурно родственные белки, или контролирующие забо-

Реферат опубликован: 26/04/2005 (125150 прочтено)