Факторы неспецефической защиты

Страница: 4/10

5│ - бемитил

5│ - этомерзол

│ 5 Гистидин (является "уборщиком"

│ 5 гидроксильного радикала /2319к/

│ Ниацин /?/

│ Глютатион-S-трансфераза

5трансферрин, ферритин

5церулоплазмин

гемопексин

гаптоглобин

5───────────────────────────────────────────────────────────────

При дефиците токоферола (витамина Е) развиваются тяжелые по-

ражения тканей (некротические очаги в печени, мышечная дистро-

фия, гемолиз эритроцитов в крови, поражение нервной ткани, сте-

рильность гонад).

И наоборот, повышение концентрации антиоксидантов может выз-

вать рецидив инфекционного воспаления (подавление деструкции

фагоцитируемого материала ── 76 0 незавершенный фагоцитоз).

_Селен .. Биологическая роль селена обусловлена его включением

в состав антиоксидантных ферментов: ГПХ, фосфолипидгидроперок-

сидглютатионпероксидазы и фосфолипидгидропероксид ГПХ. Селен

входит также в состав 5'-иодотирониндеиодиназы. Уровень селена

снижается при ревматоидном артрите. /2240к/95/

5МЕХАНИЗМ

51. Ферментативное

5- включается в нормальный метаболический процесс (в учас-

5тием НАДФхН

52. Неферментативное

5- использует в качестве восстановителя железо и аскорби-

5новую кислоту.

.

- 8 -

2II. НУКЛЕАЗЫ (ФИА - ФАКТОРЫ, ИНДУЦИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ)

Нейтрофилы секретируют факторы, индуцирующие апоптоз разных

клеток-мишеней ( _ 2апоцитоз . 0 окружающих клеток). В свои вакуоли

нейтрофилы выделяют фактор, индуцирующие апоптоз (ФИА) клеток,

которые разрушают геном микробов. Это ферменты с высокой нукле-

азной активностью ( _нуклеазы .). При массивном проникновении в ор-

ганизм инфекционных агентов нейтрофилы активно поглощают микро-

бы и, не заботясь об их истинном переваривании, выбрасывают в

межклеточное пространство значительные количества ФИА. Цель ре-

акции - произвести в сжатые сроки как можно более выраженное

_повреждение генетического аппарата микробов .. ФИА губительны для

всех клеток: они способны осуществить деградацию НК генома лю-

бых биосистем - эукариот, прокариот, вирусов. Нейтрофильные ФИА

индуцируют ускорение апоптоза и у самих нейтрофилов. /2226к/97/

Фагоцитоз и апоцитоз - разные, но функционально сопряженные

процессы. Нейтрофилы с помощью ФИА инициируют воспалительную

реакцию. Процесс воспаления - это реакция организма на ФИА.

/2226к/97/

Нейтрофилы - это клетки, у которых включена генетически за-

данная программа клеточной гибели. На поверхности нейтрофилов

по прошествии некоторого времени появляются структуры, которые

обусловлены апоптозом и которые узнаются макрофагами (САН -

структуры апоптоза нейтрофилов). Фагоцитоз "старых" нейтрофилов

осуществляется макрофагами. /2226к/97/

2III. ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ 0 (ФНО=TNF)

(6490,6493,6501/89;9-53-530-91)

В конце ХIХ века американский ученый Уильям Коле заметил,

что инфекционный процесс у больных опухолями ведет к регрессии

и даже исчезновению опухолей. Это наблюдение использовали затем

для лечения опухолей путем преднамеренного заражения слабопато-

генными микроорганизмами (стафилококком, ослабленным штаммом

энтеровирусов и др.) Лечебным эффектом обладала также сыворотка

инфекционых больных. /1318/90/ В 1851г. Latour лечил опухолевые

заболевания введением живых трепонем, а Busch - инъекциями воз-

будителя рожи. В начале ХХ века Adam и Much начали применять в

лечении опухолевых и инфекционных заболеваний лизаты, белки и

липиды ряда бактерий. /2341к/94/

Это дало повод к поиску антитуморогенного фактора. ФНО был

обнаружен в 1975г. Карсвеллом.

Альфа-ФНО - синтезируется многими клетками (в т.ч. макрофа-

гами = кахектин)

бета/?/ -ФНО - продукт только Т-лимфоцитов (= лимфотоксин -

альфа и бета). /1666к/94,2283к/96, 2460к/95//

(Белки гомологичны на 30-50% по первичной структуре /7471/.)

_Биохимия

М. кахектина 17кД /6496/90,7471/; три идентичные субъединицы

/6498/. Предполагается, что металлопротеин. /2376к/ (Синтезиру-

ется как прогормон, встраивается в мембрану, затем выделяется.)

Альфа и бета-ФНО имеют общий рецептор. /1666к/94/

Количество рецепторов к альфа-ФНО на 1 нейтрофиле составляет

2-6 тысяч при 4 5о 0С и около 600 при 37 5о 0С (деградирует-?). /2273к/

4Механизм активации ФНО протеинкиназы С: 0 4ФНО 0── 76 4 рецептор для

4ФНО 0── 76 4 активация фосфолипазы С 0── 76 4 гидролиз ФХ 0── 76 4 фосфорилхо-

4лин и ДАГ (увеличение уровня 1,2-диацилглицеролаз /ДАГ/ (через

415с.) 0── 76 4 активация протеинкиназы С. /2366к/91/

_Синтез

В норме ФНО обнаружен только 2в фагоцитах 0(макрофагах и нейт-

рофилах) 4. ФНО синтезируется у больных артритом 0 4мононуклеарными

4клетками синовиальной жидкости /6494/; в ткани легких больных

4туберкулезом (при туберкулезе и фиброзе в клетках эндотелия);

4астроцитами под действием ЛПС /6493,7637/91/, ЭК (под действием

4ЛПС лейкоциты прилипают к поверхности ЭК и проникают через эн-

4дотелий; ФНО локализуется на поверхности мембраны). /7585/92/ 0

Стимуляторы синтеза - эндотоксины (ЛПС и др.-?). ИЛ-1-?

4Гены в районе НLА III класса (6 хромосома).

_ 2Биохимические свойства и выполняемые функции

3Социальный уровень

5При введении животным ФНО развивается картина, характерная

5для септического шока (повышается температура /опосредованно

5через ИЛ-1-?/, развивается тахикардия, повышается уровень адре-

5налина, снижается количество лейкоцитов).(ЖМЭИ-94-N3; 6488/87/

5ФНО увеличивает сосудистую проницаемость за счет образования

5щелей между ЭК. (ЖМЭИ-94-N3-С.119)

5При развитии толерантности к ФНО развивается толерантность и

5к эндотоксину. /6488/ Иммунизация ФНО животных приводит к сни-

5жению летальности; Летальный исход удается затормозить АТ-ми к

5ФНО. (ЖМЭИ-94-N3-119)

- _Вызывает лихорадку . /1666к/94/, наиболее ранний цитокин,

выделяющийся при индикации сепсиса. /2359к/

_Введение здоровым лицам . ФНО приводит к повышению на 30%

энергозатрат организма (через ЦО-ую систему); механизм блокиру-


- 9 -

ется ибупрофеном. Развивается гипогликемия через 2 часа после

введения, липолиз (мобилизация ЖК из жировой ткани ── 76 0 печень

── 76 0 синтез /?/), повышается протеолиз в мышечной ткани, усили-

вается синтез белка в печени. /2359к/93/

_Системное введение 7 a 0-ФНО . животным (0,6 мг/кг) приводит к це-

лому ряду пуатологических состояний /7638/:

- ацидозу,

- диарее /7638/92/,

5- нейтропении 0,

- отеку легких /2292к/,

- гипотонии (падению АД),

- шоку (ФНО и эндотоксин синергически активируют систему

комплемента, вызывают шок и повреждение толстого кишечни-

ка; дефицит С5 предотвращает шок /6168/91/).

У человека длительная выработка ФНО может привести к

- учащению дыхания (тахипноэ) [через активацию метаболизма ара-

хидоновой кислоты и повышенный синтез лейкотриенов /6497/],

- истощению белков и липидов,

- анемии,

- _кахексии . при персистирующей продукции /6501/,

- к летальному исходу, поэтому ФНО называют "летальным факто-

ром".

3Организменный уровень

_Уровень альфа-ФНО повышается при

- инфаркте миокарда,

- вирусном гепатите,

- роже,

- инфекционном мононуклеозе,

- иерсиниозе,

- менингите (опосредует эндотоксический шок),

- сепсисе,

- трихинеллезе. /7955/92/

- при коллагенозах,

- у больных с грибовидным микозом,

- при миеломной болезни /2376к/,

- уровень ИФ коррелирует с тяжестью СПИДа.

- при псориазе (реакция на суперантиген кожи) /2376к/

5ФНО-альфа является ключевым цитокином при псориазе. Считают,

5что псориатические поражения начинают образовываться под влия-

5нием ИЛ-1 и альфа-ФНО, синтезируемых кератиноцитами, активиро-

5ванными под влиянием внешних факторов. /1666к/94/

_Уровень ФНО снижается

- при тяжелом атопическом синдроме. /2376к/

_Свойства

1) Стимуляция иммунитета хозяина (организма). /7827/93/

2) Снижение кровяного давления. /2292к/

3) Шок. /2292к/

3Системный уровень

1) Пирогенность (прямое действие на гипоталамус). /2292к/

2) Усиливает ангиогенез. /1666к/

3) Стимулирует лейкопоэз (нейтрофилов). /2292к/

3Тканевой/органный уровень

1. 1Цитотоксическое/цитостатическое действие на _опухоль . 0.

Механизмы:

- ФНО-альфа вызывает фрагментацию ядерной ДНК опухолевых

Реферат опубликован: 16/06/2005 (17841 прочтено)