Страница: 4/10
5│ - бемитил
5│ - этомерзол
│ 5 Гистидин (является "уборщиком"
│ 5 гидроксильного радикала /2319к/
│ Ниацин /?/
│ Глютатион-S-трансфераза
5трансферрин, ферритин
5церулоплазмин
гемопексин
гаптоглобин
5───────────────────────────────────────────────────────────────
При дефиците токоферола (витамина Е) развиваются тяжелые по-
ражения тканей (некротические очаги в печени, мышечная дистро-
фия, гемолиз эритроцитов в крови, поражение нервной ткани, сте-
рильность гонад).
И наоборот, повышение концентрации антиоксидантов может выз-
вать рецидив инфекционного воспаления (подавление деструкции
фагоцитируемого материала ── 76 0 незавершенный фагоцитоз).
_Селен .. Биологическая роль селена обусловлена его включением
в состав антиоксидантных ферментов: ГПХ, фосфолипидгидроперок-
сидглютатионпероксидазы и фосфолипидгидропероксид ГПХ. Селен
входит также в состав 5'-иодотирониндеиодиназы. Уровень селена
снижается при ревматоидном артрите. /2240к/95/
5МЕХАНИЗМ
51. Ферментативное
5- включается в нормальный метаболический процесс (в учас-
5тием НАДФхН
52. Неферментативное
5- использует в качестве восстановителя железо и аскорби-
5новую кислоту.
.
- 8 -
2II. НУКЛЕАЗЫ (ФИА - ФАКТОРЫ, ИНДУЦИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ)
Нейтрофилы секретируют факторы, индуцирующие апоптоз разных
клеток-мишеней ( _ 2апоцитоз . 0 окружающих клеток). В свои вакуоли
нейтрофилы выделяют фактор, индуцирующие апоптоз (ФИА) клеток,
которые разрушают геном микробов. Это ферменты с высокой нукле-
азной активностью ( _нуклеазы .). При массивном проникновении в ор-
ганизм инфекционных агентов нейтрофилы активно поглощают микро-
бы и, не заботясь об их истинном переваривании, выбрасывают в
межклеточное пространство значительные количества ФИА. Цель ре-
акции - произвести в сжатые сроки как можно более выраженное
_повреждение генетического аппарата микробов .. ФИА губительны для
всех клеток: они способны осуществить деградацию НК генома лю-
бых биосистем - эукариот, прокариот, вирусов. Нейтрофильные ФИА
индуцируют ускорение апоптоза и у самих нейтрофилов. /2226к/97/
Фагоцитоз и апоцитоз - разные, но функционально сопряженные
процессы. Нейтрофилы с помощью ФИА инициируют воспалительную
реакцию. Процесс воспаления - это реакция организма на ФИА.
/2226к/97/
Нейтрофилы - это клетки, у которых включена генетически за-
данная программа клеточной гибели. На поверхности нейтрофилов
по прошествии некоторого времени появляются структуры, которые
обусловлены апоптозом и которые узнаются макрофагами (САН -
структуры апоптоза нейтрофилов). Фагоцитоз "старых" нейтрофилов
осуществляется макрофагами. /2226к/97/
2III. ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ 0 (ФНО=TNF)
(6490,6493,6501/89;9-53-530-91)
В конце ХIХ века американский ученый Уильям Коле заметил,
что инфекционный процесс у больных опухолями ведет к регрессии
и даже исчезновению опухолей. Это наблюдение использовали затем
для лечения опухолей путем преднамеренного заражения слабопато-
генными микроорганизмами (стафилококком, ослабленным штаммом
энтеровирусов и др.) Лечебным эффектом обладала также сыворотка
инфекционых больных. /1318/90/ В 1851г. Latour лечил опухолевые
заболевания введением живых трепонем, а Busch - инъекциями воз-
будителя рожи. В начале ХХ века Adam и Much начали применять в
лечении опухолевых и инфекционных заболеваний лизаты, белки и
липиды ряда бактерий. /2341к/94/
Это дало повод к поиску антитуморогенного фактора. ФНО был
обнаружен в 1975г. Карсвеллом.
Альфа-ФНО - синтезируется многими клетками (в т.ч. макрофа-
гами = кахектин)
бета/?/ -ФНО - продукт только Т-лимфоцитов (= лимфотоксин -
альфа и бета). /1666к/94,2283к/96, 2460к/95//
(Белки гомологичны на 30-50% по первичной структуре /7471/.)
_Биохимия
М. кахектина 17кД /6496/90,7471/; три идентичные субъединицы
/6498/. Предполагается, что металлопротеин. /2376к/ (Синтезиру-
ется как прогормон, встраивается в мембрану, затем выделяется.)
Альфа и бета-ФНО имеют общий рецептор. /1666к/94/
Количество рецепторов к альфа-ФНО на 1 нейтрофиле составляет
2-6 тысяч при 4 5о 0С и около 600 при 37 5о 0С (деградирует-?). /2273к/
4Механизм активации ФНО протеинкиназы С: 0 4ФНО 0── 76 4 рецептор для
4ФНО 0── 76 4 активация фосфолипазы С 0── 76 4 гидролиз ФХ 0── 76 4 фосфорилхо-
4лин и ДАГ (увеличение уровня 1,2-диацилглицеролаз /ДАГ/ (через
415с.) 0── 76 4 активация протеинкиназы С. /2366к/91/
_Синтез
В норме ФНО обнаружен только 2в фагоцитах 0(макрофагах и нейт-
рофилах) 4. ФНО синтезируется у больных артритом 0 4мононуклеарными
4клетками синовиальной жидкости /6494/; в ткани легких больных
4туберкулезом (при туберкулезе и фиброзе в клетках эндотелия);
4астроцитами под действием ЛПС /6493,7637/91/, ЭК (под действием
4ЛПС лейкоциты прилипают к поверхности ЭК и проникают через эн-
4дотелий; ФНО локализуется на поверхности мембраны). /7585/92/ 0
Стимуляторы синтеза - эндотоксины (ЛПС и др.-?). ИЛ-1-?
4Гены в районе НLА III класса (6 хромосома).
_ 2Биохимические свойства и выполняемые функции
3Социальный уровень
5При введении животным ФНО развивается картина, характерная
5для септического шока (повышается температура /опосредованно
5через ИЛ-1-?/, развивается тахикардия, повышается уровень адре-
5налина, снижается количество лейкоцитов).(ЖМЭИ-94-N3; 6488/87/
5ФНО увеличивает сосудистую проницаемость за счет образования
5щелей между ЭК. (ЖМЭИ-94-N3-С.119)
5При развитии толерантности к ФНО развивается толерантность и
5к эндотоксину. /6488/ Иммунизация ФНО животных приводит к сни-
5жению летальности; Летальный исход удается затормозить АТ-ми к
5ФНО. (ЖМЭИ-94-N3-119)
- _Вызывает лихорадку . /1666к/94/, наиболее ранний цитокин,
выделяющийся при индикации сепсиса. /2359к/
_Введение здоровым лицам . ФНО приводит к повышению на 30%
энергозатрат организма (через ЦО-ую систему); механизм блокиру-
- 9 -
ется ибупрофеном. Развивается гипогликемия через 2 часа после
введения, липолиз (мобилизация ЖК из жировой ткани ── 76 0 печень
── 76 0 синтез /?/), повышается протеолиз в мышечной ткани, усили-
вается синтез белка в печени. /2359к/93/
_Системное введение 7 a 0-ФНО . животным (0,6 мг/кг) приводит к це-
лому ряду пуатологических состояний /7638/:
- ацидозу,
- диарее /7638/92/,
5- нейтропении 0,
- отеку легких /2292к/,
- гипотонии (падению АД),
- шоку (ФНО и эндотоксин синергически активируют систему
комплемента, вызывают шок и повреждение толстого кишечни-
ка; дефицит С5 предотвращает шок /6168/91/).
У человека длительная выработка ФНО может привести к
- учащению дыхания (тахипноэ) [через активацию метаболизма ара-
хидоновой кислоты и повышенный синтез лейкотриенов /6497/],
- истощению белков и липидов,
- анемии,
- _кахексии . при персистирующей продукции /6501/,
- к летальному исходу, поэтому ФНО называют "летальным факто-
ром".
3Организменный уровень
_Уровень альфа-ФНО повышается при
- инфаркте миокарда,
- вирусном гепатите,
- роже,
- инфекционном мононуклеозе,
- иерсиниозе,
- менингите (опосредует эндотоксический шок),
- сепсисе,
- трихинеллезе. /7955/92/
- при коллагенозах,
- у больных с грибовидным микозом,
- при миеломной болезни /2376к/,
- уровень ИФ коррелирует с тяжестью СПИДа.
- при псориазе (реакция на суперантиген кожи) /2376к/
5ФНО-альфа является ключевым цитокином при псориазе. Считают,
5что псориатические поражения начинают образовываться под влия-
5нием ИЛ-1 и альфа-ФНО, синтезируемых кератиноцитами, активиро-
5ванными под влиянием внешних факторов. /1666к/94/
_Уровень ФНО снижается
- при тяжелом атопическом синдроме. /2376к/
_Свойства
1) Стимуляция иммунитета хозяина (организма). /7827/93/
2) Снижение кровяного давления. /2292к/
3) Шок. /2292к/
3Системный уровень
1) Пирогенность (прямое действие на гипоталамус). /2292к/
2) Усиливает ангиогенез. /1666к/
3) Стимулирует лейкопоэз (нейтрофилов). /2292к/
3Тканевой/органный уровень
1. 1Цитотоксическое/цитостатическое действие на _опухоль . 0.
Механизмы:
- ФНО-альфа вызывает фрагментацию ядерной ДНК опухолевых
Реферат опубликован: 16/06/2005 (17946 прочтено)