Заболевания печени

Страница: 6/15

запас желчных кислот вследствие уменьшения синтеза холевой

кислоты уменьшается наполовину.Вследствие уменьшения запаса

желчных кислот имеет место уменьшение концентрации желчных

кислот в тонком кишечнике при приеме пищи.Таким образом, ре-

зорбция жирорастворимых витаминов и жиров нарушается, по

этой причине при циррозе печени имеют место куриная слепота

(недостаток вит.А), остеомаляция (недостаток витамина Д),

нарушения свертывания крови (недостаток вит.К) и стеаторрея.

Конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и

таурином в норме происходит при соотношении 3:1 (52).При тя-

желом гепатите конъюгация холевой кислоты с глицином пониже-

на, так что определение скорости этой конъюгации предлага-

лось в качестве прогностического теста для течения острого

гепатита.Напротив, сульфатирование желчных кислот при забо-

леваниях печени не уменьшается, поскольку активности суль-

фотрансфераз желчных кислот в пунктатах у больных с легкими

повреждениями печеночной паренхимы или у больных с тяжелым

лостазом примерно равны (50).В отличие от сульфатирования,

ферментативное глюкуронирование желчных кислот при циррозе

печени по сравнению с нормой понижено, как показали измере-

ния активности УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот в

ткани печени при различных заболеваниях печени (56).Также

билирубин в печни человека конкурентно тормозит глюкурониро-

вание желчных кислот (53). То, что все же при холестазе у

человека наблюдается повышенное выделение глюкуронидов желч-

ных кислот в моче, можно объяснить глюкуронированием желчных

кислот в почках человека (56).

При заболеваниях печени, в особенности при циррозе пече-

ни, может быть нарушена секреция желчных кислот (14, 37).

Уменьшение секреции желчных кислот при циррозе печени приво-

дит к упомянутой стеаторрее и к уменьшению резорбции жиро-

растворимых витаминов с соответствующим синдромом недоста-

точности.

Печеночное поглощение желчных кислот при заболеваниях

печени также нарушено. В то время как у здоровых печень экс-

трагирует около 85% коньюгированных тригидроксилированных

желчных кислот и 60-70% коньюгированных дигидрооксилирован-

ных желчных кислот из крови воротной вены, при заболеваниях

печени вследствие внепеченочного или внутрипеченочного пор-

тосистемного шунта кровотока, вследствие уменьшенной способ-

ности гепатоцитов поглощать желчные кислоты из крови и

вследствие рефлекса желчных кислот из желчи в кровь имеет

место повышение концентрации желчных кислот из крови. Это

явление используется в диагностических целях, поскольку по-

вышение концентрации желчных кислот в сыворотке представляет

собой чувствительный параметр для распознавания заболеваний

печени.

Метаболизм желчных кислот и холестаз.

Холестаз можно определить как нарушение секреции желчи,

причем каждая стадия секреции, начиная от образования желчи

в мембране желчного канальца гепатоцитов (внутрипеченочный

холестаз) до выделения желчи через сосочек двенадцатиперс-

тной кишки (внепеченочный холестаз).Следствием холестаза яв-

ляется повышенная концентрация желчных кислот в гепатоцитах

с торможением по принципу обратной связи ферментов, опреде-

ляющих биосинтез желчных кислот, то есть холестерин-7а-гид-

роксилазы.Это приводит к уменьшению биосинтеза желчных кис-

лот.Посредством повышения внутрипеченочной концентрации

желчных кислот, при холестазе желчные кислоты применяются в

качестве субстратов для сульфатирования, глюкуронирования и

гидроксилирования.При этом образуются не только сульфатиро-

ванные и глюкуронированные желчные кислоты, а также 1- и

6-гидроксилированные желчные кислоты в печени при холестазе

(1).

Наблюдаемые при холестазе повышенные внутрипеченочные

концентрации желчых кислот, в особенности дегидроксилирован-

ные желчные кислоты, как хенодезоксихолевые кислоты, могут

разрушать гепатоциты в качестве детергентов.Они могут изме-

нять состав плазматических мембран гепатоцитов, а также на-

рушать биотрансформацию эндогенных субстратов (желчных кис-

лот холестерина) и экзогенных веществ (медикаменты), напри-

мер, посредством торможения цитохрома Р450 (67,68,76).Таким

же образом внутрипеченочное повышение концентраций желчных

кислот может усиливать холестаз в форме порочного круга.

Это одна из сложных интегральных метаболических функций

печени. Желчь - это и экскреторный и секреторный продукт пе-

чени, в состав которого входят вещества, являющиеся одновре-

менно баластными и даже токсичными для организма метаболита-

ми, подлежащими удалению из организма, и вещества, активно

участвующие в ряде физиологических процессов пищеварения в

кишечнике, которые способствуют ращеплению и всасыванию пи-

щевых веществ.

Нормальная желчь состоит из желчных кислот, холестерои-

на, фосфолипидов, билирубина, белков, минеральных ионов и

воды. Основные инградиенты гидрофобны и становятся гидрофиль-

ными лишь в виде сложного макромалекулярного комплекса -

желчной мицеллы. Конечный продукт желчеобразования - желчь

состоит из дух фракций: первичной - печеночно-клеточной и

вторичной - протоковой желчи.

ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН

При физиологических условиях концентрация билирубина в

плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если

уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50

мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи

склер, слизистых оболочек и кожи.

Билирубин происходит из ферментативного разрушения ге-

моглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, ка-

талаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного

освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредс-

твом микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматичес-

кого ретикулума посредством активирования кислорода при воз-

действии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование

а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует

на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря

этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении

монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с желе-

зом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо

и биливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля

происходит восстановление центрального метинового кольца би-

ливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента

(микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а

также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют

образование билирубина из гема, в форме ферментативного

комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, би-

ливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин

(рис. 34.11)(91).Таким образом, образованный из биливердина

билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глю-

куронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом рети-

кулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование

билирубинмоноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубин-

диглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой

(рис.34.12)(6).Для образования билирубиндиглюкыронидов из

билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанно-

го образования диглюкуронидов (83) или ферментативный пере-

нос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкурони-

да при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством били-

рубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством

глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает

водорастворимость.

Нерастворимость в воде образующегося при разложении гема

билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримо-

лекулярные водородные мостики между группой пропионовой кис-

лоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству

внешних пиррольных колец.Таким образом достигается ?стери-

чески складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то

есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный

билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую ки-

шечника.При воздействии световой энергии с длиной волны от

400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина

IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи.Посредством

такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый

фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолеку-

лярные водородные мостики.Таким образом, билирубин станивит-

ся водорастворимым и, следовательно, он может без конъюгации

с глюкуроновой кислотой выделяться в желчь.Эффект фотоизоме-

ризации билирубина применяется в случае фототерапии желтуш-

ных новорожденных.Посредством облучения кожи синим светом,

находящийся в коже билирубин IXA переводится в водораствори-

мый фотобилирубин, который связывается с альбумином и кровью

переносится к печени и там выводится в желчь.С помощью такой

фототерапии удается снизить уровень неконъюгированного били-

рубина в плазме до концентрации 5 мг/дл (85 мкМоль/л), даль-

Реферат опубликован: 26/04/2005 (38081 прочтено)