Заболевания печени

Страница: 5/15

левая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного

холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в

7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположен-

ной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментатив-

ное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, опреде-

ляющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фер-

мента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством

желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной ве-

ны, посредством торможения по принципу обратной связи.После-

дующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи

от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес-

тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой

пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты

или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилиро-

вания посредством расположенной в эндоплазматическом ретику-

луме 12а-гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты.Пос-

ле прохождения этого места разветвления в цитозоле происхо-

дит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в

3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стеро-

идном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются

предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидрок-

сигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном

ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях

после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные

кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали

биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).

Конъюгация желчных кислот в печени.

В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъ-

югируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении

3:1.Возможно также сульфатирование (65), глюкуронирование

(2) и глюкозирование желчных кислот (55) в печени человека

(рис.34.9).При помощи этих конъюгаций повышается раствори-

мость желчных кислот.Выделяемые с желчью желчные кислоты в

кишечнике подвергаются, если они всасываются неизмененными,

дальнейшему метаболизму при помощи бактериальных ферментов.

Интерстициальное всасывание и бактериальный

метаболизм желчных кислот.

Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгирован-

ные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться

пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти

желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней

тонкой кишки значение рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения

рК для свободных неконъюгированных желчных кислот составляют

от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот

составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот

возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъ-

югированных желчных кислот, в особенности, полярных тау-

рин-конъюгированных желчных кислот и тригидроксилированных

желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и пос-

редством активного транспорта в терминальном отделе подв-

здошной кишки.

Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, под-

вергаются воздействию бактериальных ферментов.Под действием

этих ферментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоа-

гулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к

7а-дегидрогенизированию желчных кислот.Вследствие бактери-

ального 7а-дегидроксилирования из первичных желчных кислот,

холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохо-

левой кислоте, которая в печени превращается в третичную

желчную кислоту, уродезоксихолевую кислоту (рис.34.8)

Транспорт желчных кислот в воротную вену.

Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исклю-

чительно кровью воротной вены переводятся в печень. В крови

желчные кислоты транспортируются главным образом с альбуми-

ном, а также будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных

кислот в крови воротной вены составляет 800 мкг/л (20

мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической

крови. После еды концентрация желчных кислот в крови ворот-

ной вены повышается от 2 до 6 раз.

Поглощение желчных кислот

или секреция печенью

Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусои-

дальной крови исключительно эффективно, поскольку при одно-

разовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстраги-

руется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных

кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зави-

симый от натрия транспорт, который определяется активностью

Nа 5+ 0, К 5+ 0 - АТФазы и управляется кинетикой Михаэлиса-Ментена.

При этом максимальная скорость поглощея (V 4max 0) печенью желч-

ных кислот больше, чем транспортный максимум (Т 4m 0) желчной

экскреции (см.рис. 34.2).

После коньюгации желчных кислот в гепатоцитах происходит

секреция желчных кислот в желчные канальцы. Секреция желчных

кислот в желчные канальцы также осуществляется с помощью пе-

реносчика, хотя и независимого от натрия, причем физиологи-

ческий внутриклеточный отрицательный мембранный потенциал

предоставляет необходимую силу для канальцевой экскреции ио-

нов желчных кислот в желчные канальцы (58)(см.рис.34.2). Ре-

цепторные и транспортные белки гепатоцитов для поглощения,

внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислот в

желчь частично охарактеризованы (11).

Образование желчи.

Желчь представляет собой водный раствор желчных кислот,

холестерина, фосфолипидов, билирубина и неорганических

электролитов. Образование жнлчи производится посредством ге-

патоцитов, причем желчные канальцы изменяют концентрацию и

состав желчи. По это причине различают гепатоцитарное обра-

зование желчи и канальцевые образование желчи.

Гепатоцитарный поток желчи.

При гепатоцитарной секреции желчи в желчные канальцы

можно различать зависимый от желчных кислот поток желчи и

независимый от желчных кислот поток желчи. Это различие по-

лучается из линейного соотношения между гепатоцитарной сек-

рецией желчных кислот и потоком желчи. Также если гепатоциты

больше не выделяют желчных кислот, еще происходит поток жел-

чи в желчные канальцы, так называемый независимый от желчных

кислот гепатоцитарный поток желчи. У людей образуется около

11 каналикулярной желчи на 1 мкмоль выделяемых желчных кис-

лот. Поскольку при интактной энтерогепатической циркуляции

выделяется около 15 мкмолей желчных кислот в минуту, это

обозначаетзависимый от желчных кислот каналикулярный поток

желчи, равный примерно 225 мл/сутки. Поскольку независимый

от желчных кислот каналикулярный поток желчи составляет в то

же время около 225 мл/сут и дуктулярная секреция покрывает

150 мл/день, у людей ежедневно вырабатывается около 600 мл

желчи (рис.34.10)(77).

Зависимые от желчных кислот каналикулярное образование

желчи происходит таким образом, что желчные кислоты путем

активного транспорта выделяют в качестве анионов через мемб-

рану желчного канальца в каналец. Для выравнивания осмоти-

ческого равновесия и для достижения электронейтральности в

желчный каналец поставляются вода и ионы натрия, через межк-

леточные "тесные соединения" в желчный каналец

(см.рис.34.2). С транспортом желчных кислот в желчные ка-

нальцы связан транспорт лецитина и холестерина в желчь, но

не транспорт билирубина. Независимый от желчных кислот кана-

ликулярный поток желчи, вероятно, происходит при помощи

опосредуемого Nа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азой Nа 5+ 0-транспорта и стимулируется

фенобарбиталом. Он примерно равен зависимому от желчных кис-

лот каналикулярному образованию желчи.

Поток желчи в ходах.

В желчных ходах происходит секреция и/или резорбция не-

органических электролитов и воды, причем гормон секретин от-

ветственен за секрецию в ходах. Примерно 30% основного пото-

ка желчи относится к секреции желчи в ходах.

Нарушение метаболизма желчных кислот

при заболеваниях печени

Циркулирующие в кишечно-печеночном круге желчные кислоты

выполняют важные функции (табл.34.3). Из этих главных функ-

ций происходят клинические последствия, причем при заболева-

ниях печени происходят нарушения в метаболизме желчных кис-

лот (31).Болезни печени могут приводить к нарушениям синте-

за, конъюгации и желчной секреции желчных кислот, а также к

нарушениям поглощения желчных кислот из воротной вены.

Нарушения биосинтеза желчных кислот наиболее выражены

при циррозе печени (52).При циррозе печени наблюдается

уменьшенное образование холевой кислоты вследствие понижения

активности 12а-гидроксилазы при биосинтезе холевой кислоты в

печени.Понижение интенсивности биосинтеза холевой кислоты

приводит к понижению запаса холевой кислоты у больных с цир-

розом печени.Поскольку бактериальное 7а-дегидроксилирование

холевой кислоты в дезоксихолевую при циррозе печени наруше-

но, то при циррозе печени наблюдается также уменьшение запа-

са дезоксихолевой кислоты.Хотя при циррозе печени биосинтез

хенодезоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий

Реферат опубликован: 26/04/2005 (38082 прочтено)