Страница: 5/15
левая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного
холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в
7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположен-
ной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментатив-
ное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, опреде-
ляющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фер-
мента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством
желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной ве-
ны, посредством торможения по принципу обратной связи.После-
дующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи
от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес-
тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой
пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты
или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилиро-
вания посредством расположенной в эндоплазматическом ретику-
луме 12а-гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты.Пос-
ле прохождения этого места разветвления в цитозоле происхо-
дит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в
3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стеро-
идном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются
предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидрок-
сигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном
ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях
после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные
кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали
биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).
Конъюгация желчных кислот в печени.
В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъ-
югируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении
3:1.Возможно также сульфатирование (65), глюкуронирование
(2) и глюкозирование желчных кислот (55) в печени человека
(рис.34.9).При помощи этих конъюгаций повышается раствори-
мость желчных кислот.Выделяемые с желчью желчные кислоты в
кишечнике подвергаются, если они всасываются неизмененными,
дальнейшему метаболизму при помощи бактериальных ферментов.
Интерстициальное всасывание и бактериальный
метаболизм желчных кислот.
Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгирован-
ные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться
пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти
желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней
тонкой кишки значение рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения
рК для свободных неконъюгированных желчных кислот составляют
от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот
составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот
возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъ-
югированных желчных кислот, в особенности, полярных тау-
рин-конъюгированных желчных кислот и тригидроксилированных
желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и пос-
редством активного транспорта в терминальном отделе подв-
здошной кишки.
Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, под-
вергаются воздействию бактериальных ферментов.Под действием
этих ферментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоа-
гулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к
7а-дегидрогенизированию желчных кислот.Вследствие бактери-
ального 7а-дегидроксилирования из первичных желчных кислот,
холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохо-
левой кислоте, которая в печени превращается в третичную
желчную кислоту, уродезоксихолевую кислоту (рис.34.8)
Транспорт желчных кислот в воротную вену.
Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исклю-
чительно кровью воротной вены переводятся в печень. В крови
желчные кислоты транспортируются главным образом с альбуми-
ном, а также будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных
кислот в крови воротной вены составляет 800 мкг/л (20
мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической
крови. После еды концентрация желчных кислот в крови ворот-
ной вены повышается от 2 до 6 раз.
Поглощение желчных кислот
или секреция печенью
Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусои-
дальной крови исключительно эффективно, поскольку при одно-
разовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстраги-
руется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных
кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зави-
симый от натрия транспорт, который определяется активностью
Nа 5+ 0, К 5+ 0 - АТФазы и управляется кинетикой Михаэлиса-Ментена.
При этом максимальная скорость поглощея (V 4max 0) печенью желч-
ных кислот больше, чем транспортный максимум (Т 4m 0) желчной
экскреции (см.рис. 34.2).
После коньюгации желчных кислот в гепатоцитах происходит
секреция желчных кислот в желчные канальцы. Секреция желчных
кислот в желчные канальцы также осуществляется с помощью пе-
реносчика, хотя и независимого от натрия, причем физиологи-
ческий внутриклеточный отрицательный мембранный потенциал
предоставляет необходимую силу для канальцевой экскреции ио-
нов желчных кислот в желчные канальцы (58)(см.рис.34.2). Ре-
цепторные и транспортные белки гепатоцитов для поглощения,
внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислот в
желчь частично охарактеризованы (11).
Образование желчи.
Желчь представляет собой водный раствор желчных кислот,
холестерина, фосфолипидов, билирубина и неорганических
электролитов. Образование жнлчи производится посредством ге-
патоцитов, причем желчные канальцы изменяют концентрацию и
состав желчи. По это причине различают гепатоцитарное обра-
зование желчи и канальцевые образование желчи.
Гепатоцитарный поток желчи.
При гепатоцитарной секреции желчи в желчные канальцы
можно различать зависимый от желчных кислот поток желчи и
независимый от желчных кислот поток желчи. Это различие по-
лучается из линейного соотношения между гепатоцитарной сек-
рецией желчных кислот и потоком желчи. Также если гепатоциты
больше не выделяют желчных кислот, еще происходит поток жел-
чи в желчные канальцы, так называемый независимый от желчных
кислот гепатоцитарный поток желчи. У людей образуется около
11 каналикулярной желчи на 1 мкмоль выделяемых желчных кис-
лот. Поскольку при интактной энтерогепатической циркуляции
выделяется около 15 мкмолей желчных кислот в минуту, это
обозначаетзависимый от желчных кислот каналикулярный поток
желчи, равный примерно 225 мл/сутки. Поскольку независимый
от желчных кислот каналикулярный поток желчи составляет в то
же время около 225 мл/сут и дуктулярная секреция покрывает
150 мл/день, у людей ежедневно вырабатывается около 600 мл
желчи (рис.34.10)(77).
Зависимые от желчных кислот каналикулярное образование
желчи происходит таким образом, что желчные кислоты путем
активного транспорта выделяют в качестве анионов через мемб-
рану желчного канальца в каналец. Для выравнивания осмоти-
ческого равновесия и для достижения электронейтральности в
желчный каналец поставляются вода и ионы натрия, через межк-
леточные "тесные соединения" в желчный каналец
(см.рис.34.2). С транспортом желчных кислот в желчные ка-
нальцы связан транспорт лецитина и холестерина в желчь, но
не транспорт билирубина. Независимый от желчных кислот кана-
ликулярный поток желчи, вероятно, происходит при помощи
опосредуемого Nа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азой Nа 5+ 0-транспорта и стимулируется
фенобарбиталом. Он примерно равен зависимому от желчных кис-
лот каналикулярному образованию желчи.
Поток желчи в ходах.
В желчных ходах происходит секреция и/или резорбция не-
органических электролитов и воды, причем гормон секретин от-
ветственен за секрецию в ходах. Примерно 30% основного пото-
ка желчи относится к секреции желчи в ходах.
Нарушение метаболизма желчных кислот
при заболеваниях печени
Циркулирующие в кишечно-печеночном круге желчные кислоты
выполняют важные функции (табл.34.3). Из этих главных функ-
ций происходят клинические последствия, причем при заболева-
ниях печени происходят нарушения в метаболизме желчных кис-
лот (31).Болезни печени могут приводить к нарушениям синте-
за, конъюгации и желчной секреции желчных кислот, а также к
нарушениям поглощения желчных кислот из воротной вены.
Нарушения биосинтеза желчных кислот наиболее выражены
при циррозе печени (52).При циррозе печени наблюдается
уменьшенное образование холевой кислоты вследствие понижения
активности 12а-гидроксилазы при биосинтезе холевой кислоты в
печени.Понижение интенсивности биосинтеза холевой кислоты
приводит к понижению запаса холевой кислоты у больных с цир-
розом печени.Поскольку бактериальное 7а-дегидроксилирование
холевой кислоты в дезоксихолевую при циррозе печени наруше-
но, то при циррозе печени наблюдается также уменьшение запа-
са дезоксихолевой кислоты.Хотя при циррозе печени биосинтез
хенодезоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий
Реферат опубликован: 26/04/2005 (37832 прочтено)