Заболевания печени

Страница: 15/15

Патогенез печеночного энцефалопатии.

Патогенез печеночного энцефалопатии неизвестен, причем

этот синдром характеризуется метаболическими нарушениями,

поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью

обратимой. За патогенез печеночной энцефалопатии ответстве-

ны: 1. необезвреживаемые в печени продукты метаболизма; 2.

образование ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшее образо-


- 65 -

вание нормальных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия вследствие необезврежи-

ваемых печенью продуктов метаболизма.

К веществам, которые при заболеваниях печени обезврежи-

ваются неполностью, и ответственны за возникновение печеноч-

ной комы, могут быть причисленны: меркаптан, низкомолекуляр-

ные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактери-

ального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике, при не-

достаточности печени и/или наличии портосистемных анастамо-

зов вследствие недостаточного обезвреживания попадают в пе-

риферическую циркуляцю и в центральную нервную систему, где

оказывают нейротоксическое воздействие, механизм такого воз-

действия не ясен.

Роль аммиака при печеночной энцефалопатии.

В кишечнике ежедневно из белков, поступающих с питани-

ем, ежедневно образуются 4 г аммиака, аммиак образуется так-

же при распаде глутамина и мочевины (бактериальными уреаза-

ми). После кишечного всасывания происходит окончательное

обезвреживание аммиака в печени, где ионы аммония вовлекают-

ся в цикл мочевины (см.рис.34.5) и мочевины выводится через

почки.

При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени

ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при пони-

жении активности ключевого фермента цикла мочевины. С другой

стороны, гипераммониемия (аммоний = сумма ионизированного

NH 43 0 и ионизированного NH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности

при циррогзе печени также вследствие окольного течения бога-

той аммиаком крови воротной вены мимо печени через портосис-

темные анастомозы. Аммиак проходит через гематоэнцефаличес-

кий барьер в головной мозг. Имеющаяся при циррозе печени

тенденция к алкалозу способствует переходу аммака через ге-

матоэнцефалический барьер в мозг, поскольку алкалоз приводит

к сдвигу равновесия диссоциации:

NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+

в направлении недиссоциированного аммиака и недиссоциирован-

ного аммиака легче проходит через клеточные мембраны. Если


- 66 -

значение рН в мозге меньше, чем в крови и в ликворе, то ам-

моний проникает в ткань мозга.

Участие аммиака в патогенезе печеночной энцефалопатии

следует из его повышенных концентраций в крови и ликворе,

причем патомеханизм токсичности аммиака для мозга до сих пор

однозначно не выяснен (49). Временное обезвреживание аммиака

в мозге достигается таким образом, что в астроцитах из глю-

тамата вследствие действия глютаминсинтетазы образуется глю-

тамина (рис.34.19). Образующийся в астроцитах глютамин может

или выводиться в кровоток в обмен на другие ионы аммония,

например, ароматические аминокислоты, или из астроцитов пе-

реходит внейроны. Здесь происходит отщипление аминогруппы с

помощью фермента глютаминазы. Возникающий глютамат переходит

в качестве нейротрансмитера в синаптическую щель или перево-

дится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, со своей

стороны, также является нейротрансмитером (30).

На основе обезвреживания аммиака в мозге токсическое

воздействие в мозге при гипераммониемией объясняется тем,

что пул глютамата в мозгу снижается (рис.34.20); это может

иметь обратное воздействие на обеспечение энергией митохонд-

риями мозга через комплексный обмен метаболитов. С другой

стороны, это происходит посредством увеличенного образования

глутамина и увеличенного притока аминокислот в ЦНС, посколь-

ку глутамин обеспечивает обмен аминокислот плазмы через ге-

матоэнцефалический барьер в направлении крови. Поскольку при

циррозе печени в плазме доминируют ароматические аминокисло-

ты, таким образом, наступает увеличенный приток ароматичес-

ких аминокислот в мозг, которые метаболизируются до ложных

нейротрансмиттеров (рис.34.20)(23).

Кроме того, образующиеся из лактулазы/лактитола кислоты

обладают влиянием на число микробов и выработку ими аммиака.

Печеночная энцефалопатия вследствие

образования ложных нейротрансмиттеров

Поскольку при циррозе печени в сыворотке наблюдается

изменение аминокислотного спектра с повышением ароматических

аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и понижение

содержания разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин и


- 67 -

валин), то такой баланс аминокислот представляет собой выда-

ющийся фактор в патогенезе печеночной энцефалопатии

(стр.871). Поскольку разветвленные и и ароматические амино-

кислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэн-

цефалического барьера, то при хронических заболеваниях пече-

ни в плазме повышается содержание указанных ранее аромати-

ческих аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан), кото-

рые принимают участие в мозге в обмене на глютамин

(рис.34.20). В ЦНС фенилаланин тормозит тирозин-3-моноокси-

геназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допа-

мина и нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин

вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры

фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейрот-

рансмиссии составляет только пятую часть от действия норад-

реналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к

неправильной нейротрансмиссии и таким образом обуславливает-

ся печеночная энцефалопатия (26).

В качестве терапевтического последствия этой гипотезы

возникновения печеночной энцефалопатии успешно предложено

внутривенное введение разветвленных аминокислот для лечения

печеночной комы (27). Действие усматривается в том, что вво-

димые разветвленные аминокислоты конкурируют за общую транс-

портную систему гематоэнцефалического барьера с повышенным

при циррозе печени ароматическими аминокислотами и, следова-

тельно, тормозят образование ложных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия вследствие увеличенного

образования нормальных нейротрансмиттеров

Нормальные нейротрансмиттеры, которые могут вследствие

повышения их концентрации в ЦНС участвовать в патогенезе пе-

ченочной энцефалопатии, представлены серотонином и ГАМК.

Поскольку при хронических заболеваниях печени уровень

ароматической аминокислоты триптофана в сыворотке повышается

и она в больших количествах проходит через гематоэнцефали-

ческий барьер, то триптофан в качестве исходного субстрата

для нейротрансмиттера серотонина в ткани мозга и, таким об-

разом он становится ответственным за патогенез печеночной

энцефалопатии.


- 68 -

Ингибиторно действующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, об-

разуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia

coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при

недостаточности печени вследствие уменьшенного почечного

клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в

больших количествах. В мозгу при недостаточности печени

предполагается большое число рецепторов для ингибиторно

действующего нейротрансмиттера ГАМК. Таким образом изменяет-

ся неуротрансиссия в ЦНС, и, следовательно, таким образом

может обсуждаться патогенетическая роль ГАМК в синдроме пе-

ченочной энцефалопатии (41)(рис.34.20).

Реферат опубликован: 26/04/2005 (38235 прочтено)