Иммунный ответ. Иммунологическая толерантность

Страница: 3/9

лимфоцитам. /7072/

в/в --- селезенка

в/кож. --- в ЛУ --- ДК (дендритные клетки)

п/кож. --- -"-

_2) Расщепление АГ ( 2процессинг 0)

Т-клетки не реагируют с нативным, непроцессированным АГ.

В фаголизосоме происходят переработка АГ, расщепление белков

на короткие пептиды или аминокислоты. Пептидные фрагменты взаи-

модействуют с Ia-белком, который образуется в той же клетке.

Комплекс Ia-белка и АГ экспрессируется на поверхность, где рас-

познается ИКК-ми (иммуно-компетенстными клетками). /2459к/

5Синтезированный de novo белок поступает в цитоплазму, где

5происходит частичный протеолиз и антигенный пептид в составе

5"АТФ-связывающей кассеты" (которая защищает от полного протео-

5лиза) поступает в эндоплазматическую сеть (ЭПС), где комплекси-

5руется с собираемым здесь HLA I, а затем через комплекс Гольджи

5переносится в плазматическую мембрану. Альтернативный комплекс

5(!?) вместо антигенного пептида содержит пептид сигнальной пос-

5ледовательности. /93-10К1137-Им-ия/

Для АГ HLA процессинг не требуется (необходим только для

растворимых АГ). /7549/85/ Имеются косвенные даные о том, что

вспомогательные клетки способны представлять не только раство-

римый, но и корпускулярный антиген. /2459к/95/

Экспрессию молекул HLA I и II класса, презентирующих анти-

ген, регулируют три генетических локуса HLA-TAP, DM и LMP, оп-

ределяющие их взаимодействие с антигенами. Первыми в систему

процессинга различных экзогенных антигенов включаются молекулы

HLA-LMP 42 0 и HLA-LMP 47 0, которые экспрессируются под влиянием гам-

ма-ИФ. Они запускают протеолиз в протеосомах и регулируют при-


- 6 -

мер и специфичность пептидов для связывания с молекулами HLA.

Протеосома представляет собой ферментный комплекс из 24 белко-

вых субъединиц. Две цепи молекул HLA II класса синтезируются в

эндоплазматическом ретикулуме, временно соединяются с третьей,

инвариантной Ii(CD74) цепью, которая предотвращает связывание

их с аутопептидами. /2584к/ Затем этот комплекс переносится в

эндосомы, где связывается с соответствующим пептидом-антигеном

длиной 9-25 аминокислот, вытесняющим инвариантную Ii цепь. Пу-

тем слияния эндосомы с мембраной молекулы HLA-DR экспрессируют-

ся с антигеном-пептидом на поверхности клетки. Вытеснение пеп-

тида инвариантной цепи и замену его специфическим пептидом-ан-

тигеном осуществляют особые белки локуса HLA-DM, катализирующие

этот процесс. /2854к/99/

_Молекулы HLA I класса . постоянно синтезируются в ЭПР клетки и

стабилизируются белком _калнексином .. Эндогенные и вирусные анти-

гены предварительно расщепляются в протеосоме на пептиды разме-

ром 8-11 аминокислотных остатков. При связывании с АГ-пептидом

калнексин отщепляется, а молекулы HLA переносятся с помощью

транспортных белков HLA-TAP (transporter of antigen processing)

на поверхность клетки, где этот комплекс представляется Т-суп-

рессорам/киллерам. /2854к/

В связь с конкретным пептидом-антигеном вступают конкретные

аллельные специфичности молекул ГКГ, что и обеспечивает распоз-

навание антигена. /2854к/99/

4Фрагмент АГ связывается с "карманом", объем которого доста-

4точен для связывания 10-20-членного пептиды. Связывание пептида

4стабилизирует определенную "рабочую" конформацию HLA I класса и

4в таком виде комплекс транспортируется к поверхностной мембране

4клетки. /11.53.228-91/

4HLA II постоянно рециркулирует между поверхностью клеток,

4где происходит связывание с пептидными факторами и цитоплазмен-

4ными эндосомами, где происходит диссоциация комплекса HLAII-АГ.

4/10.53.143-91/ Процессированный АГ, вероятно, заякоревается в

4мембране фосфатидилинозитолом. Не исключено, что АГ может реа-

4гировать и с другими структурами поверхностной мембраны клеток.

4/7621/86/

1Альтернативный путь метаболизма АГ 0 ДК. Эффективен для перера-

ботки малых количеств АГ. В отличие от классического пути пере-

работки АГ макрофагами, в АПМ главная роль по доставке АГ спе-

цифическим 1В-клеткам 0 зародышевых центров ЛУ отводится фоллику-

лярным ДК (ФДК). Вторичная иммунизация п/кож. АГ (1-8 мкг) соп-

ровождается появлением в синусах дренирующихЛУ АГ уже в форме

ИК, часть которых задерживается и перерабатывается макрофагами.

Однако в подкапсульном синусе ЛУ часть ИК задерживается нефаго-

цитирующими клетками с дендритной морфологией. (Последние, воз-

можо, являются предшественниками ФДК.) Они удерживают ИК на

своей поверхности или в складках мембраны и перемещаются к пе-

риферической стороне зародышевых центров ЛУ. В конечном итоге

АГ оказывается в ФДК, нитевидные отростки которых после после

приобретения многоморфных утолщений и веерообразной формы прев-

ращаются в отростки, напоминающие своей морфологией бусы. ФДК

с такими морфологическими признаками выявляются уже через день

после иммунизации, причем АГ, ассоциированный с утолщениями,

находится еще в непереработанном виде. В 1988г. эти утолщения

диаметром 0,3-0,4 мкм были идентифицированы как "иккосомы" -

образования, покрытые ИК (iccosomes - "immune complex coated").

В течение первых 3 дней после вторичной иммунизации ФДК выраба-

тывают значительные количества иккосом, которые затем распрост-

раняются в зародышевых центрах ЛУ. Благодаря поверхностному

слою ИК иккосомы легко присоединяются к находящимся там В-клет-

кам. Последние эндоцитируют АГ, расщепляют в лизосомоподобных

пузырьках и представляют в комплексе с антигенами HLA Т-клет-

кам. /7622/89/

4Именно на 5 день, когда число содержащих переработанный АГ

4В-клеток в ЗЦ ЛУ достигает максимума, способность таких В-кле-

4ток стмиулирвать выработку Т-клеточной гибридомой ИЛ-2 особенно

4выражена. По-видимому, после индукции вторичного ИО ЗЦ ЛУ пре-

4терпевают 2 фазы изменений. В течение первых 5 дней В-клетки

4получают сигналы, необходимые для выработки специфических анти-

4тел (с 3 по 5 день число АОК в ЗЦ ЛУ достигат максимума). Во

4вторую фазу, которая длится около 10 дней, происходит восста-

4новление и расселение субпопуляции В-клеток памяти. /7622/89/

Макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки стимулируют Тх к


- 7 -

взаимодействию с АГ. /7573/

_3) 2Экспрессия 0 фрагментов антигена

_и Ia-подобного белка на поверхность клетки

Мембранный 2Iа-подобный белок 0 чрезвычайно лабилен - легко

слущивается с мембраны; спонтанно появляется и исчезает. Коли-

чество Iа-белка на мембране макрофагов резко возрастает после

воздействия ИЛ-1. Однако на сильно активированных макрофагах

Iа-белок исчезает. На пре-В-лимфоцитах и ПК отсутсвует; имеется

лишь на зрелых В-клетках (т.е. на промежуточной стадии). На

Т-лимфоцитах тимуса Iа-белок участвует в процессах созревания и

дифференцировки Т-клеток.

_4) Представление ( 2презентация 0) антигена Т-клеткам...

Рецептором HLA I класса являются молекулы CD4 Т-хелперов;

HLA II класса - CD8 Т-киллеров.

2Взаимодействие клеток

1) АПК + В-лимфоцит (тимуснезависимый ИО)

2) АПК + Т-хелпер (тимусзависимый путь)

а) АПК (макрофаг) + Т-хелпер

Лимфоциты скапливаются вокруг макрофагов, образуются цитоп-

лазматические мостики. В ЛУ АГ может располагаться на поверх-

ности дендритных островков клеток фолликулов (длительно) и

внутри макрофагов мозгового слоя.

Индукцию гуморального ИО обеспечивает взаимодействие трех

основных типов клеток - В-лимфоцита, макрофага и Т-лимфоцита.

Макрофаги фагоцитируют АГ и после кнутриклеточной протеолити-

ческой деградации экспрессируют его пептидные фрагменты на кле-

точной мембране, ассоциированные с детерминантами антигенов

класса II HLA самого макрофага.

L[+]

┌────┐

│ │+ЦТЛ -------------- зрелые киллеры

│ Мф │+Тх --- спец.Тх─┤ИЛ-2 --- В-лимфоциты --- ПК --- АТ

│ │+Тs -------------- супрессоры

└────┘

L[+]

Схема по /6Д379-84,259х/

ИЛ-1

Мф ---------- Тх -------- активация

Pg E │

Мф --------------- Ts

Распознавание этих структур антигенраспознающим рецепторным

комплексом Т3-Т 4i 0 Т-хелперов и взаимодействие активированных

Т-клеток с В-клетками сопровождается активацией В-лимфоцитов и

вступлением последних на путь пролиферации, дифференцировки, а

затем и продукции антител.

2б) АПК (ДК=дендритная клетка, клетка Лангергенса) + Т-хелпер

2в) АПК (В-лимфоцит) + Т-хелпер

2г) АПК (эндотелиальная клетка) + Т-хелпер

───────────────────────────────────────────────────────────────

Реферат опубликован: 11/04/2005 (20046 прочтено)