Гормоны щитовидной железы

• MedicReferat
• Гормоны щитовидной железы

Страница: 2/5

Считается, что ткань щитовидной железы содержит по крайней мере три йодпротеина: тиреоглобулин, тиреоальбумин и партикулярный белок. Соотношение этих элементов изменяется при патологии. Так при узловом зобе увеличивается содержание партикулярного белка и тиреоальбумина.

Окисление йодида и йодирование тирозина.

Хотя щитовидная железа не единственный орган, способный концентрировать йод, она обладает уникальной способностью окислять I- до состояния с более высокой валентностью, что необходимо для его включения в органические соединения. Синтез цепи тиреоглобулина и его йодирование происходят раздельно, причём последний процесс происходит на люминальной поверхности тироцитов. В процессе активации йода принимает участие содержащая гем пероксидаза. Тиреопероксидаза представляет собой тетрамерный белок с молекулярной массой 60000 - 64000 Да. Различные тиреопероксидазы по-разному локализованы и связаны с мембраной тироцита. В качестве окисляющего агента используется H2O2, которая образуется НАДФН-зависимимым ферментом, сходным с цитохром-c-редуктазой. В ходе реакции I- переводится в I+, который затем замещает атом водорода в 3 и 5 положениях в тирозине. В первую очередь происходит замещение в третьем положении ароматического кольца (с образованием монойодтирозина МИТ), затем в пятом, с образованием дийодтирозина (ДИТ). Органификация необходима для связывания и удержания йода, т.к. он в таком случае уже не может покинуть железу. Йодироваться также может и свободный тирозин, но он не включает в белок, т.к. отсутствует специфическая тРНК, распознающая йодированный тирозин.

Считается, что в процессе органификации йода участвуют глутатион, цистеин, аскорбиновая кислота. Как правило, ДИТ образуется больше, чем МИТ, а небольшая часть йода (около 10%) вообще не связывается и легко покидает железу.

Ряд соединений способен (через угнетение пероксидазы) ингибировать окисление йода и его дальнейшее включение в МИТ и ДИТ. Среди них наиболее важны соединения тиомочевины (тиоурацил, метимазол, пропилтиоурацил), которые применяются в качестве антитиреоидных препаратов, способных подавлять синтез гормонов на этом этапе и назначаемых, например, при болезни Грейвса.

Конденсация йодтирозинов.

Следующим этапом синтеза гормонов щитовидной железы является конденсация йодтирозинов. Конденсация двух молекул ДИТ с образованием тироксина или молекул МИТ и ДИТ с образованием Т3 происходит в составе молекулы тиреоглобулина, хотя потенциально возможна и конденсация свободных МИТ и ДИТ со связанными ДИТ. Полагают, что ферментом, катализирующим этот процесс, также является тиреопероксидаза, подтверждением чему служит то, что реакция конденсации ингибируется теми же веществами, что подавляют окисление I-. В то же время, описаны редкие нарушения синтеза тиреоидных гормонов, которые проявляются только на этой стадии синтеза, что даёт основание предположить, что в реакции принимает участие другой тип пероксидазы.

Возможным механизмом конденсации молекул может служить окисление молекулы дийодтирозина до свободного радикала и образование тироксина через хиноновый эфир. При этом взаимодействуют две молекулы дийодтирозина, находящиеся в связанном состоянии; образовавшиеся в результате реакции тирозин, и серин остаются в молекуле тиреоглобулина.

Образовавшиеся гормоны остаются в составе тиреоглобулина до начала стадии его деградации. Гидролиз тиреоглобулина стимулируется тиреотропином, но тормозится I-, что иногда используют для лечения гипертиреоза введением KI.

Высвобождение гормонов щитовидной железы.

Тиреоглобулин, представляя собой форму хранения гормонов щитовидной железы в коллоиде, в норме способен обеспечить устойчивое их выделение в течение нескольких недель. При понижении уровня гормонов в крови срабатывает механизм освобождения тиреотропина, который связывается с рецепторами в щитовидной железе. Уже через 10 минут после введения ТТГ заметно увеличивается число микроворсинок на апикальной поверхности тироцитов. В ходе связанного с микротрубочками процесса на поверхности клеток образуются псевдоподии, которые осуществляют путём эндоцитоза захват капли коллоида. Лизосомы мигрируют к апикальной части клеток, сливаются с фагосомами, образуя фаголизосомы, в которых кислые протеазы и пептидазы гидролизуют тиреоглобулин до аминокислот, включая йодтиронины, Т3 и Т4, которые затем выделяются из клетки преимущественно по механизму облегчённой диффузии.

Высвободившиеся в ходе процесса МИТ и ДИТ, на которые в тиреоглобулине приходится до 70% содержащегося там йода, в дальнейшем теряют йод в результате действия НАДФН-зависимой дейодиназы, которая также обнаруживается в печени и почках. Отщеплённый йодид образует в щитовидной железе пул, поддерживаемый поступающим в железу и отщепляемым йодидом, который далее используется для йодирования тирозина. В норме количество йодида, поступающего в щитовидную железу, соответствует количеству её покидающему. Ежедневная секреция гормонального йода щитовидной железой составляет в норме 50 мкг, что с учётом среднего захвата йодида (25-30% от потреблённого), даёт цифру дневной потребности в этом микроэлементе в пределах 150 - 200 мкг в сутки, что полностью покрывается поступлением его с пищей в районах с нормальным содержанием йода в почве.

Иногда встречается нарушение процесса отщепление йода от йодотирозинов. В таких случаях наблюдается высокая концентрация этих соединений в моче, в норме там не определяющихся. Кроме того, эта патология приводит к большой потере йодидов, что может негативно сказаться на выработке адекватного количества тиреоидных гормонов.

Отношение уровня Т4 к Т3, выделяемых в кровь ниже, чем в тиреоглобулине, что подводит нас к важной функции щитовидной железы - избирательному 'центральному' дейодированию Т4, в противоположность 'периферическому', которое имеет место в различных тканях организма, и будет рассмотрено ниже. Я.Х. Туракулов с соавторами рассматривали внутритиреоидное дейодирование тироксина и влияние на эти процессы тиреотропного гормона и деятельности вегетативной нервной системы. Их данные, полученные в экспериментах на животных, подтвердили, что часть Т4 в процессе секреции из щитовидной железы дейодируется до трийодтиронина и реверсивного трийодтиронина, представляющего собой неактивный продукт метаболизма тироксина, и дийодтиронина. Они также подтвердили наличие специфических дейодирующих ферментов в микросомальных фракциях щитовидной железы, печени и почек, но показали, что в отличие от находящихся в печени и почках активность дейодиназы щитовидной железы в значительной мере регулируется уровнем ТТГ. Кроме того, они показали, что суммарное воздействие симпатической и парасимпатической системы угнетает процесс внутритиреоидного дейодирования тироксина, что согласуется с данными о подавлении ТТГ-стимулированной секреции тиреоидных гормонов адреналином и норадреналином.

Транспорт, метаболизм гормонов щитовидной железы.

Белковая транспортная система плазмы крови.

От половины до двух третей содержащихся в организме тиреоидных гормонов постоянно находятся вне щитовидной железы, причём большая часть циркулирующих в крови гормонов существует в связанном с белками-переносчиками состоянии. Тироксин и Т3 связываются с тремя белками: тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА) и альбумином. В количественном отношении более важен ТСГ, который представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 50000 Да. На его долю приходится 75% тироксина и 85% Т3, которые связываются с ним со сродством в 100 раз превышающим таковое для ТСПА. Период полураспада в крови для ТСГ равняется 5 дням, скорость его разрушения равна 15 мг в сутки, а концентрация 1,6 мг/100 мл. Его ёмкость по гормонам щитовидной железы равняется 20 мкг на 100 мл плазмы. Этот белок лучше связывает тироксин, а Т3 в 4-5 раз слабее. ТСПА имеет время полураспада 2 дня, скорость распада 650 мг/сут, т.е. обращается быстрее, а концентрация его в плазме составляет 25мг/100 мл. Он связывает 15% Т4 и менее 5% Т3, причём оба гормона связываются с ним менее прочно, чем с ТСГ. Примерно по 10% каждого тиреотропного гормона в связанном состоянии приходится на альбумин крови. Время его полураспада составляет 15 дней, разрушение 7 г за сутки и содержание 3,5 г/100 мл плазмы.

Свободная фракция тиреоидных гормонов крайне мала и составляет 0,03% для Т4 и 0,3% для Т3. Однако именно это небольшое количество свободных гормонов определяет их биологическую активность. Несмотря на большую разницу в концентрации общих гормонов (связанных и несвязанных) в сыворотке крови (8 мкг/100 мл для Т4 и 0,15 мкг/100мл для Т3) различное сродство белков-переносчиков к тиреоидным гормонам обеспечивает близкую их концентрацию в несвязанной, активной форме.

Роль белков-переносчиков в процессах транспорта тиреоидных гормонов заключается в предупреждении потери гормонов через почки и печень и регуляции скорости их доставки на периферию. То, что сам ТСГ является объектом регуляции необходимо учитывать при диагностических исследованиях функции щитовидной железы, поскольку большинство используемых в клинике методов позволяет измерять общее содержание тиреоидных гормонов, а не содержание их свободной фракции. ТСГ образуется в печени и его уровень может регулироваться многими факторами. Он повышается эстрогенами (при беременности и применении противозачаточных средств), снижается при терапевтическом введении андрогенов или глюкокортикоидов и при некоторых болезнях почек. Кроме того, существует ряд генетически обусловленных нарушений выработки этого белка: увеличение синтеза или заметное его снижение. Во всех этих случаях будет регистрироваться сдвиги общего содержания Т3 и Т4, тогда как содержание свободной его фракции нарушено не будет. Салицилаты, конкурируя с Т3 и Т4 за связывание с ТСГ, могут понижать общее содержание тиреоидных гормонов в плазме, тогда как содержание свободной фракции остаётся в норме.

При определении уровня тироксинсвязывающих белков применяется радио иммунологический метод, дающий нормальное значения уровня белка в плазме на уровне 1,2 - 2,2 мг на 100 мл. Кроме того для определения содержания тироксинсвязывающих белков используют специальные наборы типа 'Тиопак-3', основанные на способности белков крови связывать тироксин до полного насыщения.

Таблица 1. Показатели гормональной регуляции гомеостаза у практически здоровых мужчин г. Архангельска.

Реферат опубликован: 8/04/2005 (16501 прочтено)