Генетика и проблемы человека

Страница: 8/9

Согласно современным концепциям медицинской генетики к наследственным болезням обмена веществ человека (синоним - "молекулярные болезни") относят обширный класс моногенно наследующихся заболеваний, обусловленных мутациями структурных генов, под контролем которых осуществляется синтез белков, выполняющих различные функции: структурные, транспортные, ферментного катализа, иммунной защиты. Исходя из того, что к 1988 году было известно около 4500 моногенных болезней человека (каталог Маккьюсика), а первичный биохимический дефект для первой НБО (метгемоглобинемия) был расшифрован только в 1946 года и в 1952 году - для второй (недостаточность глюкозо-6-фосфатазы при болезни Гирке) очевидно, что исследование НБО является бурно развивающейся ветвью современной медицинской генетики. На организменном уровне исследований НБО объектом изучения является клинико-биохимический фенотип больного, на клеточном – мутантные белки, на молекулярном – мутантные гены.

Исследования эволюции и полиморфизма на молекулярном уровне в течение последних 20 лет показали, что мутации в популяциях могут накапливаться, если их селективные недостатки невелики, по сравнению с частотой мутации.

На частоту и спектр мутантных аллелей по каждому гену в популяциях оказывают влияние следующие факторы: частота мутаций, естественный отбор, генный дрейф, миграции. По первому из этих факторов межпопуляционных различий не выявлено и трудно предположить их существование. Что же касается трех остальных факторов, то их влияние на генофонд разных популяций крайне неравномерно. Существование географических, языковых, родовых, национальных и других барьеров способствовало подразделенности населения земного шара и формированию региональных особенностей груза наследственной патологии, сказавшихся на частоте и спектре НБО. Для тех НБО. чья распространенность оценена с помощью достаточно достоверных методов, показано, что НБО характеризуются выраженной неравномерностью их этнического распространения, что проявляется и на генном и на аллельном уровне. Следует подчеркнуть, что в настоящее время распространенность большинства НБО либо не оценена, либо оценена приблизительно. Это объясняется рядом причин: свойствами НБО. затрудняющими их клиническую диагностику, отсутствием или дороговизной методических подходов и организационными трудностями, Разработан ряд организационно-методических подходов к оценке распространенности НБО, которые могут быть подразделены на косвенные и прямые.

Точные оценки распространенности НБО (прямые) были получены с помощью массового скрининга, массовый скрининг новорожденных позволил точно определить частоту фенилкетонурии, адреногенитального синдрома (21-гидроксилазной недостаточности), галактоземии. ряда аминоацидопатий и др. в большом числе регионов мира преимущественно с европеоидным населением (исключение составляет Япония). Другим подходом к оценке-распространенности НБО являются программы проспективного скрининга (разновидность массового) на выявление биохимическими методами гетерозиготных носителей некоторых некурабельных летальных или сублетальных НБО. распространенных с высокой частотой в ряде популяций. Таким образом была оценена частота болезни Тея-Сакса у евреев-ашкенази во многих странах мира и ряда гемоглобинопатий в странах средиземноморского региона и выходцев из них в Англии и США. В ряде стран образцы капиллярной крови новорожденных, полученные для массового скрининга, использовались для оценки частот НБО, на которые массовый скрининг не учрежден. Сопоставление частот между популяциями, между регионами одной популяции и между популяциями одной расы выявило большую разницу в распределении частот мутантных генов. Своеобразие генетико-автоматических процессов и особенности исторического развития отдельных популяций, по-видимому, объясняют это интересное явление. В литературе были сделаны попытки объяснить понижающийся градиент частот фенилкетонурии в странах Сев. Европы - от Ирландии до Финляндии -кельтским происхождением мутантного аллеля и связать его распространение с набегами викингов.

Летальные гены

Известны случаи, когда один ген может оказывать влияние на несколько признаков, в том числе на жизнеспособность. У человека и других млекопи­тающих определенный рецессивный ген вызывает образование внутренних спаек легких, что приводит к смерти при рождении. Другим примером служит ген, который влияет на формирование хряща и вызывает врожденные уродства, ведущие к смерти плода или новорожденного.

У кур, гомозиготных по аллелю, вызывающему «курчавость» перьев, неполное развитие перьев влечет за собой несколько фенотипических эффек­тов. У таких кур теплоизоляция недостаточна, и они страдают от охлаждения. Для компенсации потери тепла у них появляется ряд структурных и физиологических адаптаций, но эти адаптации малоэффектны и среди таких кур высока смертность.

Воздействие летального гена ясно видно на примере наследования окраски шерсти у мышей. У диких мышей шерсть обычно серая, типа агути; но у некоторых мышей шерсть желтая. При скрещи­ваниях между желтыми мышами в потомстве по­лучаются как желтые мыши, так и агути в отноше­нии 2:1. Единственное возможное объяснение таких результатов состоит в том, что желтая окраска шерсти доминирует над агути и что все желтые мыши гетерозиготны. Атипичное менделевское от­ношение объясняется гибелью гомозиготных жел­тых мышей до рождения. При вскрытии беременных желтых мышей, скрещенных с желтыми же мышами, в их матках были обнаружены мертвые желтые мышата. Если же скрещивались желтые мыши и агути, то в матках беременных самок не оказывалось мертвых желтых мышат, поскольку при таком скрещивании не может быть потомства, гомозиготного по гену желтой шерсти.

Медико-генетическое консультирование.

Наиболее распространенным и эффективным подходом к профи­лактике наследственных болезней является медико-генетическая консультация. С точки зрения организации здравоохранения медико-генети­ческое консультирование - один из видов специализированной ме­дицинской помощи. Суть консультирования заключается в следую­щем: 1) определение прогноза рождения ребенка с наследственной болезнью; 2) объяснение вероятности этого события консультиру­ющимся; 3) помощь семье в принятии решения.

При большой вероятности рождения больного ребенка пра­вильными с профилактической точки зрения могут быть две реко­мендации: либо воздержание от деторождения, либо пренатальная диагностика, если она возможна при данной нозологической фор­ме.

Первый кабинет по медико-генетическому консультированию был организован в 1941 году Дж. Нилом в Мичиганском университе­те (США). Больше того, еще в конце 50-х годов крупнейший со­ветский генетик и невропатолог С. К Давиденков организовал ме­дико-генетическую консультацию при Институте нервно-психиатри­ческой профилактики в Москве. В настоящее время во всем мире насчитывается около тысячи генетических консультаций, в России их 80.

Основная причина, которая заставляет людей обращаться к врачу-генетику, - это желание узнать прогноз эдоровья будущего потомства относительно наследственной патологии. Как правило, в консультацию обращаются семьи, где имеется ребенок с наследственным или врожденным заболеванием (ретроспективное консультирование) или его появление предполагается (проспективное консультирование) в связи с наличием наследственных за­болеваний у родственников, кровнородственным браком, возрастом родителей (старше 35-40 лет), облучением и по другим причинам.

Эффективность консультации как врачебного заключения за­висит в основном от трех факторов: точности диагноза, точности расчета генетического риска и уровня понимания генетического заключения консультирующимися. По существу это три этапа кон­сультирования.

Первый этап консультирования всегда начинается с уточне­ния диагноза наследственного заболевания. Точный диагноз явля­ется необходимой предпосылкой любой консультации. Он зависит от тщательности клинического и генеалогического исследования, от знания новейших данных по наследственной патологии, от про­ведения специальных исследований (цитогенических, биохими­ческих, электрофизиологических, сцепления генов и т.д.).

Генеалогическое исследование является одним из основных методов в практике медико-генетического консультирования. Все исследования обязательно подтверждаются документацией. Инфор­мацию получают не меньше чем от трех поколений родственников по восходящей и боковой линии, причем данные должны быть полу­чены обо всех членах семьи, включая и рано умерших.

В ходе генеалогического исследования может возникнуть не­обходимость направления объекта или его родственников на до­полнительное клиническое обследование с целью уточнения диаг­ноза.

Необходимость постоянного знакомства с новой литературой по наследственной патологии и генетике продиктована диагности­ческими потребностями (ежегодно открываются по несколько сотен новых генетических вариаций, в том числе аномалий) и профилак­тическими с целью выбора наиболее современных методов пренатальной диагностики или лечения.

Цитогенетическое исследование применяется не менее чем в половине консультируемых случаях. Это связано с оценкой прогноза потомства при установленном диагнозе хромосомного заболе­вания и с уточнением диагноза в неясных случаях при врожденных пороках развития.

Биохимические, иммунологические и другие клинические методы не являются специфическими для генетической консульта­ции, но применяются так же широко, как и при диагностике не­наследственных заболеваний.

Второй этап консультирования - определение прогноза по­томства. Генетический риск определяется двумя способами: 1)пу­тем теоретических расчетов, основанных на генетических зако­номерностях с использованием методов генетического анализа и вариационной статистики; 2) с помощью эмпирических данных для мультифакториальных и хромосомных болезней, а также для забо­леваний с неясным механизмом генетической детерминации. В не­которых случаях оба принципа комбинируются, т. е. в эмпири­ческие данные вносятся теоретические поправки. Сущность гене­тического прогноза состоит в оценке вероятности появления наследственной патологии у будущих или уже родившихся детей. Консультирование по прогнозу потомства, как указывалось выше, бывает двух видов: проспективное и ретроспективное.

Реферат опубликован: 8/04/2005 (29989 прочтено)