Страница: 4/9
Из сказанного следует важный вывод. Трудно подыскать такое изменение внутренней среды организма, которое бы не фиксировалось системой фагоцитоза. Являясь мощными эффекторами, фагоциты превращаются в узел связи, своего рода стратегическую мишень, через которую трансформируются все реакции крови и соединительной ткани. Особенно показательны нейтрофилы. Обмениваясь в циркуляции каждые 5 ч, они как бы фотографируют сдвиги, которые происходят в течение этого периода, являясь своеобразным зеркалом гомеостаза. Не случайно, что индикаторные тесты, основанные на высокой реактивности полинуклеаров, давно используются в клинике и по информативности нередко превосходят другие гематологические показатели.
Много внимания уделяется молекулярным механизмам активации фагоцитов. В соответствии с общими принципами современной цитофизиологии схема фагоцитарной реакции предусматривает распознавание и рецепцию (связывание) внешнего сигнала, реактивные изменения в плазматической мембране, активацию внутриклеточных сигналов-посредников, функциональную трансформацию эффекторных органелл. Открытие стимуляторов с известной структурой привело к заключение, что их воздействие на фагоциты опосредуется через дискретные участки плазматической мембраны — специфические рецепторы, которые по молекулярной конфигурации комплементарны стимулирующему агенту. Это определяет важнейшее свойство плазматической мембраны — дифференцировать молекулярный профиль внешних раздражителей и трансформировать его в определенную форму клеточного ответа. Макрофаги и нейтрофилы рецептируют Fc-фрагмент IgG- и IgA-иммуноглобулинов, производные комплемента (СЗЬ, C3d, СЗе, С5а, С567), различные хемоаттрактанты, пектины, бактериальные гликопротеиды, фибронектин, адрен- и холинергические агенты, гистамин, кортикостероиды, эстрогены и пр. Вместе они определяют фармакологический профиль,
т. е реактивность клетки к соответствующему набору функциональных модуляторов. Выясняется, что рецепторный аппарат — весьма динамичная система. Имея определенный стартовый уровень, она меняется в зависимости от конкретной обстановки и состояния клеток. Интенсивность специфической рецепции является одной из самых интересных форм реактивности, управление которой позволит воздействовать на наиболее ранние этапы фагоцитарного процесса. Принципиально, что экспрессия разных рецепторов меняется несинхронно, дифференцируется фармакологическими агентами и приводит к неодинаковым функциональным последствиям. Пассивная по чисто внешним признакам (к примеру, хемоаттрактанты связываются разрушенными клетками) рецепция сопровождается молекулярными сдвигами в плазматической мембране, многие из которых играют ключевую роль в активации клетки. Один из постулатов современной цитофизиологии, утверждающий функциональное или даже структурное единство рецепторов и ферментов плазматической мембраны (эктоферментов), нашел отражение и в исследованиях по фагоцитозу. В составе плазматической мембраны фагоцитов обнаружены серинэстеразы, протеиназы, аденилатциклазы, оксидазы, АТФ-азы. Полагают, что они активируются при стимуляции, воспринимая изменения молекулярной топографии клеточной поверхности. Ферментология плазматической мембраны отражает стремление понять механизмы, инициирующие переключение энергии раздражения в энергию клеточного возбуждения Поиски универсального фермента-инициатора не оправдались, что, скорее, говорит о специфике различных форм клеточной реактивности, нежели отрицает саму идею эктоферментного опосредования. Не увенчались успехом и поиски универсального медиаторного звена между реакциями плазматической мембраны и эффекторными органеллами. На эту роль претендовали циклические нуклеотиды, Са2+, производные активированного кислорода. Каждый из них контролирует более или менее сложный набор клеточных функций, но в целом их эффект неуниверсален. Напротив, есть факты, которые убеждают, что внутриклеточное опосредование может быть полидетерминантным, т. е. зависит от совместного действия нескольких медиаторов. Именно такое сочетание определяет конечную форму ответа и свойственно большинству фагоцитарных реакций. По последним данным, механизмы, обеспечивающие выход на одни и те же органеллы, могут быть неодинаковы для разных стимуляторов. Глубокое развитие получили идеи И. И. Мечникова и его современников об опсонинах, сыгравшие некогда решающую роль в объединении клеточных и гуморальных концепций иммунитета. Понятие об опсонинах сформулировано в 1903 г., а усиление фагоцитоза в сывороточной среде замечено еще раньше. Однако лишь последние десятилетия ознаменовалось радикальными успехами в изучении молекулярных основ опсонической функции и ее реализации на уровне клеток-эффекторов. К семейству опсонинов обычно относят четыре группы хорошо охарактеризованных сывороточных белков — IgG, СЗ (СЗЬ), фибронектин, С-реактивный белок, однако в действительности их, очевидно, больше. Наиболее универсальными свойствами обладают СЗЬ- и IgG-антитела. Кооперируясь друг с другом, они создают мощный опсонический заслон, который традиционно считается одним из главных факторов противоинфекционного иммунитета. Функции других опсонинов, по-видимому, более ограниченны, их активность сильнее зависит от свойств фагоцитируемого объекта и типа фагоцитов. Именно неоднородность субстратов, с которыми приходится сталкиваться фагоцитирующим клеткам, следует считать первопричиной эволюционно закрепленной гетерогенности опсонических факторов.
Проблема опсонинов гораздо шире, чем противомикробная защита. В наиболее общем виде она сводится к фокусированию клеточных реакций на любых объектах экзогенного и эндогенного происхождения, которые, попадая во внутреннюю среду, вступают в противоречие с гомеостазом. Кроме уничтожения микробов, опсонизация способствует удалению продуктов тканевого распада, разрушению малигнизированных и инфицированных вирусами клеток, гибели одноклеточных и многоклеточных паразитов, элиминации антигенов, прочно связанных с базальными мембранами и другими тканевыми субстратами. Опсонические реакции, как и фагоцитоз в целом,— явление, безусловно, физиологическое. Но это тот случай, когда о значении эффекторных механизмов удается судить по их поведению в патологических ситуациях. И. И. Мечников утверждал, что действие опсонинов не ограничивается улучшением физических контактов между объектом и фагоцитирующей клеткой. По его мнению, опсонины не только меняют поверхностные свойства фагоцитируемых частиц, но и стимулируют фагоциты. Есть основания считать опсонины своеобразными фармакологическими агентами, которые стимулируют клетки независимо от поглощения по сигналу с рецепторов плазматической мембраны, вошедших в контакт с опсонизированной поверхностью. В составе Fаb-фрагмента IgG обнаружен тетрапептид — тафтсин (в честь Тафтского университета в США), который в незначительных дозах усиливает многие функции поли- и мононуклеарных фагоцитов. Справедливость идеи о стимулинах становится еще очевиднее, если изучать не изолированные системы фагоцит — опсонизированный объект, а реальные ситуации, возникающие в организме. Многочисленные наблюдения показывают, что на объекты фагоцитоза нельзя смотреть как на пассивные сорбенты опсонических факторов. Процесс опсонизации сопровождается реакциями в различных системах гуморального гомеостаза, что приводит к гиперпродукции биологически активных веществ, прямо или косвенно влияющих
на клеточную реактивность. Это отчетливо прослеживается на примере комплемента. Наработка СЗ-опсонинов связана с его каскадной активацией и сочетается с образованием С5а — одного из самых мощных эндогенных стимуляторов фагоцитоза.
Важен вопрос об отношении фагоцитоза к приобретенному (специфическому)
иммунитету. Классический постулат И. И. Мечникова о переваривании антигенного
материала фагоцитами как необходимом этапе образования антител трансформировался
в современную концепцию о предъявлении антигенных детерминант Т-лимфоцитам
в виде комплекса с продуктами иммунорегуляторных генов (Ia-белками), премированных
на плазматической мембране макрофагов. Вкупе с медиаторами типа интерлейкинов
это определяет центральную позицию мононуклеарных фагоцитов в механизмах формирования
приобретенного иммунитета. Для нейтрофилов не удалось добиться большего, чем
факта слабого усиления пролиферации В-лимфоцитов нейтральными протеиназами нейтрофилов
человека и негативного влияния избытка нейтрофилов на аналогичный феномен. Скорее
всего, это «пробирочные» реакции, не имеющие серьезного приложения к регуляции
лимфоцитарных функций in vivo. Иначе обстоит дело
на уровне эффекторного звена иммунных процессов. По существу, ни одно из проявлений
приобретенного иммунитета не воспроизводится в полном объеме без участия моноцитов-макрофагов
и (или) полинуклеаров. Об этом говорят реакции, наведенные антителами-опсонинами,
гиперчувствительность замедленного типа, повреждения, вызываемые иммунными
комплексами, и проч.
Зависит от МФ ответ лимфоцитов на неспецифические митогены — фитогемагглютинин, конканавалин А, перийодат, как и продукция ими лимфокинов — МИФ, МАФ, лимфотоксина и др. Предполагают, что активация Т-лимфоцитов осуществляется непосредственно свободным или связанным с МФ митогеном, а МФ выделяет фактор, трансформирующий Т-клетки. МФ, выделяя различные факторы, регулируют пролиферацию и дифференцировку незрелых костномозговых МФ, програнулоцитов, возможно, эритроидных клеток. Удалось выявить генетически обусловленные различия регулирующего влияния МФ на пролиферативную активность стволовых кроветворных клеток. Макрофаги также с помощью различных растворимых факторов усиливают пролиферацию фибробластов, эпидермальных клеток кожи, эндотелия сосудов, участвуют в созревании клеток тимуса.
Реферат опубликован: 26/04/2005 (17630 прочтено)