Патогенетические основы фармакотерапии бронхиальной астмы

• MedicReferat
• Патогенетические основы фармакотерапии бронхиальной астмы

Страница: 1/3

Бронхообструктивный синдром — состояние характеризующееся приступами экспираторной одышки (пароксизмы экспираторного диспноэ) вследствие бронхоспазма, нарушения бронхиальной проходимости и гиперсекреции бронхиальных же­лез. Являясь основным выражением бронхиальной астмы (БА) бронхообструктивный синдром может возникать при патологических состояниях бронхо-легочного аппарата, а также некоторых внелегочных заболеваниях. Этиологически правильная и своевре­менная диагностика в ряде случаев позволяет изле­чить больного от этого тяжелого страдания. В 2/3 случаев бронхообструктивного синдрома является БА.

А.Д.Адо и П.К.Булатов (1969) предлагали счи­тать основным патогенетическим механизмом БА нарушения в иммунокомпетентной системе, что предпологает обязательное участие аллергических механизмов в патогенезе заболевания. В этой связи выделяют две формы БА:

инфекционнозависиму

атопическую (неинфекционную)

Эта классификация используется и в настоящее время.

В некоторых случаях типичные для БА клинические проявления формируются без участия иммунологической стадии в развитии болезни (так называемые ложные аллергические реакции), а в клинической картине преобладают явления гиперреактивности дыхательных путей, а также хроническом продуктивного воспаления.

Роль гипсрреактивности бронхов в формировании обструктивного синдрома получает все большее подтверждение, хотя и не все механизмы гипсрреактивности еще известны. Вероятно, у части больных изменения реактивности бронхов формируются первично на основе врожденных или приобретенных биологических дефектов.

Можно предположить наличие общих, характерных для многих эффекторных клеток, дефектов и ряд особенных дефектов, связанных с нарушением отдельных функций клеток и органов. К общим де­фектам, вероятно, относятся дефекты мембран и неполноценность рецепторного аппарата клеток-мишеней и эффекторных клеток органов дыхания, что ведет к дисбалансу регулирующих систем кле­ток, изменению реактивности эффекторных клеток и клеток-мишеней бронхов и легких. Эти дефекты лежат в основе бронхоспазма, гиперсекреции слизи, дискринии и отека слизистой оболочки бронха.

К особенным дефектам, связанным с наруше­нием отдельных функций клеток и органов, отно­сятся изменения иммунокомпетентной системы, клеток, обеспечивающих мукоцилиарный клиренс, местную защиту бронхов и легких и т.д.

Формирование, прогрессирование и клиничес­кое проявление в виде бронхиальной астмы биоло­гических дефектов происходят под влиянием факто­ров внешней среды, которые объединяются в пять групп: инфекционные агенты, неинфекционные ал­лергены, механические и химические раздражители, физические и метеорологические факторы, нервно-психические стрессовые воздействия.

Таким образом, хотя две основные формы БА наиболее распространены, ими далеко не исчерпы­вается клиническое разнообразие проявлений этого заболевания. Многие исследователи выделяют еще два самостоятельных ее варианта:

астму, вызыва­емую физической нагрузкой;

астму, провоцируемую нестероидными противовоспалительными средства­ми.

У определенной группы больных физическая нагрузка является единственной или основной при­чиной астматических приступов. Особенность этого варианта БА в том, что астматические приступы возникают не во время физической нагрузки, а сра­зу после окончания нагрузки или в течение ближай­ших 10 мин. Существует точка зрения, что ведущим в формировании бронхоспазма является раздраже­ние эффекторных окончаний блуждающего нерва, связанное, возможно, с охлаждением и высыханием слизистой оболочки бронхов во время гипервентиляции.

Сочетание БА, рецидивирующего полипоза носа и придаточных пазух и непереносимости нсстероидных противовоспалительных препаратов получило название астматической триады, или "аспириновой" астмы. Природа лекарственной непереносимости при астматической триаде остается не вполне ясной. В настоящее время все большее признание получает теория, согласно которой бронхоконстрикция обусловлена торможением или извращением синтеза простагландинов и лейкотриенов (LT) не­стероидными противовоспалительными препаратами.

Изучение патогенеза БА на клеточном и субкле­точном уровнях привело к открытию a- и B-адренсргических рецепторов в мембране гладкомышечных клеток бронхов, а также М-холинергических рецеп­торов, функционально связанных с системой гуанилатциклазы – циклический гуанозин-3,5-монофосфат (цГМФ). Воздействие на a- адренсргические рецепторы вызывает слабое сокращение мышц бронхов, на B-адренсргические рецепторы - расслабление мышц бронхов, на М-холинергические рецеп­торы - сокращение мышц бронхов и повышение сереции бронхов. Действие ацетилхолина на бронхи яв­ляется суммарным эффектом, который начинается с раздражения нервных холинорецепторов слизистой оболочки бронхов со стимуляцией рефлекторного ответа гладкой мускулатуры. Процесс продолжается как непосредственное раздражение этим медиатором­ М-холинорецепторов гладкой мускулатуры бронхов.

Предполагают, что в основе патогенеза БА ле­жит угнетение (блокада) B-адренергических рецеп­торов, находящихся во взаимодействии с аденилатциклазой, что приводит к бронхоспазму как основ­ному проявлению данного заболевания. Изменения функционального состояния B-адренорецепторов выражаются в нарушениях чувствительности этих рецепторов к катехоламинам, уменьшении количе­ства рецепторов на клетках-эффекторах, "превраще­нии" B-адренорецепторов в a-адренорецепторы, из­менении активности процессов взаимодействия B-адренорецепторов с аденилатциклазой клеточных мембран, уменьшении концентрации аденилатциклазы в клетках-эффекторах. Предполагают наличие конституционального наследственного дефекта структуры и функции B-адренорецепторов.

Однако у большинства больных не удается дока­зать наследственную недостаточность функций B-адренорецепторов. Более того, различные аллергены резко увеличивают возбудимость и чувствительность М-холинорецепторов слизистой бронхов к различным раздражителям. Хорошо известно, что применение B-стимуляторов далеко не всегда и не всех больных дает положительный терапевтическия эффект. В некоторых случаях БА можно говорить о преобладающем влиянии нарушений М-холинергических механизмов в патогенезе этого заболевания.

В последнее время исследователи вновь обрати­лись к изучению рефлекторных механизмов обструкции бронхов при БА и рефлексам, вызывающим данный процесс. Роль блуждающего нерва и холинергических процессов в реализации рефлекторных механизмов обструкции бронхов, возникающей от физической нагрузки, смеха, кашля, вды­хания холодного воздуха или раздражающих газов, химических соединений и пыли, получила подтвер­ждение во многих исследованиях, что позволяет не­которым авторам выдвигать концепцию о неиммунологических механизмах развития БА.

Но основным патогенетическим механизмом БА в настоящее время все-таки считают нарушения в иммунокомпетентной системе, и обязательное участие аллергических механизмов в патогенезе заболевания. Т.е., иными словами, БА – проявление аллергической реакции.

Выделяют три стадии в патогенезе БА:

иммунопатологическая

патохимическая

патофи­зиологическая

В первой стадии патогенеза антигены вступают во взаимодействие с иммунокомпетентными клетка­ми (Т- и В-лимфоцитами) в слизистой бронхиол или подслизистом слое их стенки. Т-эффекторы — это сенсибилизированные лимфоциты (киллеры), которые участвуют в реализации аллергической ре­акции замедленного типа и осуществляют цитотоксическое действие на клетки-мишени иммунопатологическото процесса.

В-лимфоциты в процессе созревания превраща­ются в плазматические клетки, интенсивно проду­цирующие антитела пяти классов: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. При сенсибилизации некоторыми ингаля­ционными аллергенами (домашняя пыль, споры грибов) нарушение бронхиальной проходимости может быть вызвано увеличением количества иммуноглобулинов класса IgE, а также IgG и IgM.

IgE взаимодействует со специфическими рецеп­торами на поверхности тучных клеток слизистой оболочки бронхов и циркулирующих базофилов. При повторном контакте с антигеном происходит его связывание с двумя рядом расположенными мо­лекулами IgE на поверхности тучных клеток дыха­тельных путей. Агрегация мембранных IgE-рецепторов и есть тот пусковой механизм активации тучных клеток, обусловливающий экзоцитоз и выработку различных медиаторов гиперчувствительности не­медленного типа.

Вторая фаза патогенеза отражает патохимическую стадию аллергического процесса. Для этой ста­дии характерна активация первичных (тучной клетки, базофилы) и вторичных эффекторных клеток (эозинофилы, тромбоциты). Возбуждение первичных эффекторных клеток при бронхиальной астме, в частности, тучной клетки приводит к освобождению из них целого ряда медиаторов, вызывающих не­медленную или отсроченную бронхоконстрикцию, и воспаление. Гистамин вызывает бронхоконстрик­цию, снимающуюся B-стимуляторами; повышение сосудистой проницаемости, стимуляцию секреции мукозы, ирритацию бронхов.

Значения активации первичных и вторичных эффекторных клеток при БА.

Важное значение придается лейкотриенам (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) и простагландину D2, тромбоцит-активирующему фактору, образующихся из арахидовой кислоты и мембран­ных фосфолипидов. Бронхоконстрикция, определя­ющаяся LTC4, LTD4, LTE4, PgD2 не снимается бе­та-стимуляторами, кроме того они вызывают повы­шение сосудистой проницаемости и стимулируют образование мукозы. Лейкотриен В4, и PgD2 обла­дает свойствами стимулировать хемотаксис и вызы­вают хемокинезис нейтрофилов, а тромбоцит-активирующий фактор, наряду с хемотаксисом нейтро­филов, и макрофагов.

Схема образования лейкотриенов, простагландинов и тромбоцит-активируюшего фактора

Примечание: НЕТЕ — гидроокситетраенопая кислота;

LT — лейкотриены;

ТАФ — тромбоцитактивирующий фактор.

Третьей группой факторов, определяющих при­ток к бронхам форменных элементов крови и хро­ническое воспаление, является хемотаксические факторы нейтрофилов и эозинофилов, освобожда­ющихся при возбуждении из тучной клетки.

Выброс из вторичных эффекторных клеток (нейтрофилов, эозинофилов, активированных тром­боцитов, моноцитов-макрофагов) нейтральных протеаз, лизозимов, LTB4, LTC4, 5НЕТЕ, пероксидаз, различных энзимов и медиаторов, серотонина и тромбоцит-активирующего фактора вызывают по­вреждения эпителия бронхов и других клеток и тка­ней, хемотаксис клеток воспаления, повышение со­судистой проницаемости, гиперреактивность брон­хов, вазоконстрикцию и ряд других патофизиологи­ческих феноменов.

Возбуждение эффекторных клеток, иммунологические механизмы определяют гиперрееактисность бронхов и хроническое воспаление, лежащие в ос­нове бронхиальной астмы.

Процесс секреции требует энергетического обеспечения. Поэтому при блокаде энергообразова­ния прекращается и выброс медиаторов. Централь­ным звеном регуляторных внутриклеточных меха­низмов является концентрация циклических нуклеотидов — циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и цГМФ — их соотношение.

Лечебное действие целого ряда лекарственных препаратов в конечном счете определяется через из­менение концентраций этих нуклеотидов. B-адренергические рецепторы связаны с ферментом аденилатшиклазой, под влиянием которой из АТФ образу­ется цАМФ, закрывающий кальциевый канал в мембране и тем самым тормозящий поступление Са++ в клетку, либо даже способствующий его вы­ведению. Циклический АМФ гидролизуется фосфодиэстеразой с образованием неактивного продукта, идущего снова на синтез АТФ.

Влияние увеличения внутриклеточной концентрации циклических нуклеотидов на некоторые физиологические процессы

Реферат опубликован: 1/06/2005 (6331 прочтено)